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En nuestro blog anterior sobre el pensamiento actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos de US (FDA) sobre los cambios posteriores a la aprobación, discutimos a qué tipos de solicitud se aplica la guía de la industria de la FDA sobre los cambios posteriores a la aprobación de las sustancias farmacéuticas y qué tipos de cambios enfatiza. Dado que se discuten múltiples cambios en la guía, decodificar cada tipo de cambio, estudiar los posibles efectos y mantener a la agencia informada sobre ellos es crucial para mantener la comercialización continua del producto farmacéutico. Profundizando en los cambios, la guía explica además qué implica exactamente cada tipo de cambio. Para ofrecerle una descripción detallada de cada cambio, aquí los discutimos en detalle según la opinión de la FDA.
1. Cambios en las instalaciones, cambios de escala y cambios en el equipo
Incluso una única especificación de cambio puede alterar el resultado final de toda la formulación del medicamento. Los cambios en las instalaciones, la escala o el equipo deben ser notificados o informados a la autoridad sanitaria. Cabe señalar que, al realizar estos cambios, los ajustes en los parámetros del proceso deben limitarse únicamente a los necesarios para acomodar el nuevo equipo. A continuación, se presenta una descripción detallada de los cambios en las instalaciones, la escala y el equipo:
- Cambios en las instalaciones:
Los cambios en las instalaciones son las modificaciones en la ubicación del lugar de fabricación de sustancias intermedias, sin terminar y sustancias farmacológicas finales, tanto para las instalaciones propias de la empresa como para las de fabricación por contrato. El solicitante o titular del DMF es responsable de asegurar que cualquier nueva instalación cumpla con las regulaciones actuales de buenas prácticas de fabricación (cGMP). Los cambios típicos en las instalaciones que deben notificarse incluyen, entre otros:
- Adición de una nueva instalación de fabricación por contrato para un intermedio por parte del fabricante de la sustancia farmacéutica o de un fabricante por contrato existente
- Adición o reubicación de una instalación interna de fabricación de intermedios a un campus diferente
- Transferencia de una nueva instalación de fabricación por contrato para un producto intermedio por parte del fabricante de la sustancia farmacológica o de un fabricante por contrato existente.
- La adición o reubicación de una instalación de fabricación intermedia interna a un campus diferente
- Transferencia de un paso de fabricación adicional a una instalación que ya se utiliza para los otros pasos de fabricación
- Cambio de instalación para la purificación final o la manipulación final de la sustancia farmacéutica
- Adición de una instalación de fabricación alternativa para la sustancia farmacéutica
- Cambios de Escala:
Los cambios de escala son los cambios relacionados con el tamaño del lote fuera de la escala validada para intermedios y la sustancia farmacológica terminada/no terminada. La sección es relevante para los cambios de escala que utilizan equipos con las siguientes características.
- Mismo equipo que el listado en el registro maestro de lote (MBR) actual
- Equipo que difiere solo en capacidad del equipo listado en el MBR actual
- Equipo con el mismo material de construcción, diseño y principio de funcionamiento que el equipo listado en el MBR actual
- Cambios en el equipo:
Se relaciona con cambios en equipos que son de un material de construcción, diseño o principio de funcionamiento diferente al equipo listado en el MBR actual. Los cambios en el equipo de una instalación de fabricación existente deben ser reportados. En caso de que la organización tenga un fabricante por contrato, se debe establecer un acuerdo de calidad entre las partes para asegurar que los cambios en el equipo realizados por el fabricante por contrato sean reportados al titular del archivo maestro. Un cambio a un equipo nuevo con un material de construcción, diseño o principio de funcionamiento diferente tiene el mayor potencial de afectar negativamente las propiedades físicas de la sustancia farmacéutica si este equipo modificado se utiliza durante o después del paso final o después de procedimientos de procesamiento posteriores, como,
- Aislamiento de la sustancia farmacéutica
- Secado de la sustancia farmacológica
- Reducir el tamaño de partícula de la sustancia farmacológica.
2. Cambios en las especificaciones
Esta sección incluye información sobre cambios en las especificaciones de las materias primas, como reactivos y disolventes, productos intermedios, principios activos (incluidos los principios activos sin terminar) y cambios en los controles de los pasos críticos (por ejemplo, pruebas para el control de los eventos de reacción).
- Cambios en las especificaciones de materias primas e intermedios: En general, los cambios en las especificaciones se pueden clasificar en:
- Cambios realizados para cumplir con los cambios compendiales, incluyendo los siguientes:
- Monografía de la USP u otras monografías compendiales31 para la disponibilidad de una materia prima
- Monografía de la USP u otras monografías compendiales para una actualización del estado de una materia prima
- Cambios que proporcionan una mayor garantía de calidad:
- Ajuste de los criterios de aceptación
- Adición de un nuevo control de impurezas
- Revisar un procedimiento analítico existente con un procedimiento mejorado
- Revisar las especificaciones asociadas exclusivamente con procedimientos analíticos mejorados
- Otros cambios en las especificaciones:
- Flexibilizando los criterios de aceptación
- Eliminar una prueba
- Sustitución de un procedimiento analítico existente por uno nuevo
- Revisar las especificaciones asociadas a cambios en el proveedor/grado de reactivos o disolventes, incluido el uso de disolventes reciclados
- Cambios en las especificaciones de las sustancias farmacológicas:
Estos cambios en la sustancia farmacológica o sustancia farmacológica sin terminar incluyen adiciones, eliminaciones o cambios en los procedimientos analíticos. La naturaleza exacta de los cambios en las especificaciones es la siguiente.
- Cuando la monografía de la USP esté disponible o se actualice, las especificaciones de la sustancia farmacéutica deben actualizarse con los estándares de la farmacopea según corresponda.
- Se debe proporcionar una justificación adecuada siempre que se elimine una prueba existente o una prueba rutinaria se cambie por una prueba de omisión
3. Cambios en el Proceso de Fabricación
Se considera que los cambios en el proceso de fabricación en o después de la etapa de solución final tienen un alto potencial de afectar negativamente el perfil de impurezas y las propiedades físicas de la sustancia farmacológica. Esta sección incluye una serie de dichos cambios relacionados con el proceso.
- Cambios que no implican la ruta de síntesis:
- Cambios en las operaciones unitarias, como la adición, eliminación, cambio en el orden o repetición de una operación unitaria existente de forma rutinaria
- Adición o eliminación de materias primas como reactivos y disolventes o materiales auxiliares como resinas, coadyuvantes de procesamiento, etc.
- Cambios en la composición del disolvente (distintos de los de un procedimiento analítico cubierto por los cambios en las especificaciones)
- Cambios en los parámetros del proceso, como temperatura, pH, estequiometría de reactivos, tiempo, etc., que no están relacionados con cambios de escala o de equipo
- Cambios en la ruta de síntesis en uno o más pasos:
En general, se considera que estos cambios tienen un potencial moderado a alto para afectar negativamente el perfil de impurezas de la sustancia farmacológica. El proceso de fabricación debe validarse utilizando la nueva ruta de síntesis. Los estudios de arrastre de impurezas y los estudios de adición/purga deben realizarse según corresponda. El control de las impurezas mutagénicas presentes o que se espera que estén en la sustancia farmacológica final debe evaluarse según la ICH M7 (sección 4.1)
4. Cambios en los materiales de partida
Los cambios en el proveedor de la materia prima pueden afectar negativamente el perfil de impurezas de una sustancia farmacológica, dependiendo de la materia prima y su proximidad a la sustancia farmacológica. Los cambios en la ruta de síntesis o en el proceso de fabricación de la materia prima que resulten en cambios en la especificación de la materia prima podrían implicar un mayor nivel de riesgo. Las buenas prácticas de fabricación, tal como se describen en ICH Q7, se aplican a los cambios en los ingredientes farmacéuticos activos.
5. Cambios en el sistema de cierre contenido
Las instrucciones sobre lo que se considera cambios en el sistema de cierre contenido y cómo manejarlos se proporcionan en la guía de la industria publicada por la FDA. Se indica a las organizaciones que realizan cambios posteriores a la aprobación que sigan el enlace proporcionado.
6. Múltiples cambios
Los cambios múltiples son aquellos que implican una combinación de modificaciones ya abordadas. Por ejemplo, un cambio a una nueva fuente de material farmacéutico que conlleva una modificación en las instalaciones, y cualquier número de cambios en el proceso de fabricación, que podrían incluir una ruta de síntesis diferente, puede considerarse un cambio múltiple.
Con amplia información sobre el glosario, la identificación de los cambios posaprobación en las sustancias farmacológicas y cómo informarlos, la guía puede parecer compleja de descifrar. Por lo tanto, la acción necesaria para las organizaciones es consultar a un experto en Asuntos Regulatorios para discernir a fondo los criterios para cambios posaprobación y proceder con cautela hacia el cumplimiento. Manténgase informado. Cumpla.
