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Los Límites de Exposición basados en la salud (HBEL), también conocidos como valores de Exposición Diaria Permitida (PDE) o Exposición Diaria Aceptable (ADE), se utilizan para calcular los límites de arrastre máximo permitido (MAC/MACO) o arrastre máximo seguro (MSC) en la validación de limpieza farmacéutica. De manera similar, los valores de Límite de Exposición Ocupacional (OEL) ayudan a asegurar que la concentración de productos farmacéuticos en el aire esté dentro de límites aceptables para que los trabajadores estén seguros en los entornos de fabricación.
Se ha producido un cambio de paradigma en el proceso de validación de limpieza farmacéutica tras la implementación de la directriz de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sobre «el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)». La directriz enfatiza la determinación de los valores de PDE basados en una metodología y enfoques altamente científicos. Esta directriz, junto con otras de varias agencias reglamentarias, aboga firmemente por la adopción de un enfoque de evaluación de riesgos basado en la salud en la estrategia de determinación de PDE.
Este blog es una reflexión de alto nivel sobre las mejores prácticas adoptadas por nuestros toxicólogos para el desarrollo de informes de PDE/ADE u OEL en Freyr. El proceso se puede llevar a cabo siguiendo los siguientes siete (07) pasos, que aseguran un flujo metódico al determinar los requisitos de HBEL:
- Comprender el compuesto
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz.
- Resumen de datos/información de manera lógica
- Selección de PODs
- Uso de factores de ajuste
- Conclusiones y recomendaciones.
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
Ahora exploremos cada paso, en detalle, para una comprensión exhaustiva de las prácticas:
- Comprender el compuesto
Es esencial comprender la clase farmacológica del compuesto, el mecanismo de acción y las indicaciones desde el principio, antes de diseñar una estrategia adecuada de determinación de PDE. Esta información ayuda a planificar una revisión bibliográfica eficaz, seleccionar una estrategia de extrapolación adecuada si es necesario y adoptar cualquier otro enfoque específico.
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz.
Una estrategia de revisión bibliográfica bien definida y exhaustiva es un aspecto crucial de un informe PDE de alta calidad. Debe contar con listas de verificación adecuadas de recursos de donde se puedan obtener los datos/información más relevantes. La falta de información importante puede comprometer la calidad del informe y afectar la conclusión general. Del mismo modo, proporcionar mucha información innecesaria o irrelevante es un obstáculo para emitir juicios científicos apropiados. Por lo tanto, un proceso de revisión bibliográfica planificado y bien documentado, y la capacidad de clasificar la información relevante, son clave para redactar informes PDE de alta calidad.
- Resumen de datos/información de manera lógica
Una vez que los datos/la información se recopilan, es importante categorizar esa información lógicamente bajo los encabezados/subencabezados apropiados. Los datos/la información deben incluir las citas apropiadas de las fuentes. Deben resumirse en formato tabular siempre que sea necesario. Además, deben extraerse conclusiones apropiadas para cada peligro para que el lector/revisor pueda comprender fácilmente el mensaje principal.
- Selección del Punto de Partida (POD)
Este es el elemento más importante de cualquier informe de PDE u OEL, que tiene un impacto directo en el valor final de PDE u OEL. Dependiendo del tipo y la relevancia de los efectos adversos reportados en varios estudios no clínicos o clínicos, se podrían seleccionar uno (01) o más Puntos de Partida (POD) para un compuesto específico. También es importante proporcionar una justificación/fundamento científico sólido para cada POD seleccionado (por ejemplo, cómo un estudio/dosis específico es relevante para la determinación de PDE u OEL). Esto requiere una evaluación crítica de todos los datos disponibles sobre los efectos adversos y no adversos y su relevancia potencial en la evaluación de riesgos para la salud humana. Además de los estudios no clínicos, una evaluación exhaustiva de los efectos adversos reportados en estudios clínicos y la experiencia post-comercialización proporciona información valiosa para la selección de una dosis humana adecuada como uno de los POD.
- Uso de factores de ajuste
Las directrices de la EMA y del Consejo Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) (Q3C y Q3D) contienen regulaciones generales sobre el enfoque global para seleccionar diversos factores de ajuste (F1–F5). Sin embargo, el toxicólogo debe aplicar su criterio para comprender cómo utilizar los factores de ajuste basándose en el riesgo percibido y/o en otras consideraciones como la corrección PK, el ajuste por acumulación y el uso de cualquier factor modificador adicional para tener en cuenta cualquier incertidumbre residual en el estudio POD. Deben proporcionar una justificación/fundamento científico claro y sólido en apoyo de cada factor de ajuste utilizado en el cálculo. Cualquier inconsistencia o uso inapropiado de los factores de ajuste puede llevar a valores de PDE u OEL excesivamente conservadores o irrazonablemente altos. Un toxicólogo bien capacitado y cualificado generalmente seguiría un enfoque pragmático basado en una evaluación crítica de todos los datos/información disponibles y los riesgos potenciales.
- Conclusiones y recomendaciones.
Un informe PDE u OEL de alta calidad debe tener una conclusión adecuada con el(los) valor(es) PDE u OEL derivado(s) de diferentes PODs y un valor PDE u OEL final recomendado. Generalmente, el valor PDE u OEL más bajo se considera final y se recomienda en los informes. Sin embargo, el toxicólogo puede recomendar un valor más alto basándose en su relevancia humana y respaldarlo con una justificación científica adecuada.
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
El toxicólogo es responsable de garantizar que el informe PDE cumpla con las recomendaciones de la EMA o cualquier otra directriz y reglamentación específica del país, si corresponde. El informe debe contener una página de resumen (generalmente la primera o segunda página) con los detalles del compuesto, los valores PDE u OEL recomendados (específicos de la vía de administración, si es necesario), los detalles del estudio POD, incluyendo el Nivel sin efecto adverso observable (NOAEL)/Nivel sin efecto observable (NOEL), o la dosis seleccionada para el cálculo final del valor PDE u OEL.
El resumen también debe incluir una lista de peligros a destacar, según las directrices de la EMA. Un informe de alta calidad deberá incluir una reflexión detallada sobre la estrategia y metodología de determinación de PDE u OEL adoptadas, con referencia específica a las directrices seguidas o a cualquier otra publicación científica utilizada en la elaboración del informe.
En general, el informe PDE u OEL debe ser un documento científico exhaustivo que contenga detalles completos de la metodología adoptada, junto con un resumen de la farmacología, farmacocinética y toxicología, incluyendo los efectos adversos en humanos. Los patrocinadores deben evaluar las cualificaciones y la experiencia del toxicólogo y cualificar al proveedor de servicios (suministrador) del informe PDE u OEL según los requisitos actuales de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP); además, deben mantener los registros de cualificación. Nuestro equipo de toxicólogos altamente experimentados y cualificados (certificados por los European Registered Toxicologists [ERT] y el Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) en Freyr ha desarrollado numerosos informes PDE y OEL de alta calidad para cientos de empresas farmacéuticas globales. Contáctenos para obtener asistencia con sus requisitos de PDE/ADE u OEL.
