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I Limiti di Esposizione Basati sulla Salute (HBEL), anche noti come valori di Esposizione Giornaliera Consentita (PDE) o Esposizione Giornaliera Accettabile (ADE), sono utilizzati per calcolare i limiti di Trasporto Massimo Consentito (MAC/MACO) o Trasporto Massimo Sicuro (MSC) nella convalida della pulizia farmaceutica. Analogamente, i valori del Limite di Esposizione Professionale (OEL) aiutano a garantire che la concentrazione aerea dei prodotti farmaceutici rientri nei limiti accettabili, in modo che i lavoratori siano al sicuro negli ambienti di produzione.
Si è verificato un cambiamento di paradigma nel processo di convalida della pulizia farmaceutica dopo l'implementazione della linea guida dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) su “la definizione di limiti di esposizione basati sulla salute per l'uso nell'identificazione del rischio nella produzione di diversi prodotti medicinali in strutture condivise (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012).” La linea guida enfatizza la determinazione dei valori di PDE basata su metodologia e approcci altamente scientifici. Questa linea guida, insieme ad altre provenienti da varie agenzie di regolamentazione, sostiene fortemente l'adozione di un approccio di valutazione del rischio basato sulla salute nella strategia di determinazione dei PDE.
Questo blog è una riflessione di alto livello sulle migliori pratiche adottate dai nostri tossicologi per lo sviluppo di rapporti PDE/ADE o OEL presso Freyr. Il processo può essere eseguito utilizzando i seguenti sette passaggi, che garantiscono un flusso metodico durante la determinazione dei requisiti HBEL:
- Comprendere il Composto
- Condurre una ricerca bibliografica efficace
- Sintetizzare dati/informazioni in modo logico
- Selezione dei POD
- Utilizzo di Fattori di Aggiustamento
- Conclusioni e raccomandazioni
- Conformità e Altre Considerazioni Importanti
Esploriamo ora ogni passaggio, in dettaglio, per una comprensione esaustiva delle pratiche:
- Comprendere il Composto
È essenziale comprendere la classe farmacologica, il meccanismo d'azione e le indicazioni del composto fin dall'inizio, prima di elaborare una strategia appropriata per la determinazione della PDE. Queste informazioni aiutano a pianificare una revisione della letteratura efficace, a selezionare una strategia di read-across appropriata, se necessario, e ad adottare qualsiasi altro approccio specifico.
- Condurre una ricerca bibliografica efficace
Una strategia di revisione della letteratura ben definita e approfondita è un aspetto cruciale di un rapporto PDE di alta qualità. Dovrebbe avere liste di controllo appropriate delle risorse da cui possono essere ottenuti i dati/informazioni più rilevanti. La mancanza di informazioni importanti può compromettere la qualità del rapporto e influenzare la conclusione generale. Allo stesso modo, fornire molte informazioni non necessarie o irrilevanti è un ostacolo alla formulazione di giudizi scientifici appropriati. Pertanto, un processo di revisione della letteratura pianificato e ben documentato e la capacità di selezionare le informazioni pertinenti sono fondamentali per la stesura di rapporti PDE di alta qualità.
- Sintetizzare dati/informazioni in modo logico
Una volta raccolti i dati/le informazioni, è importante categorizzare tali informazioni in modo logico sotto titoli/sottotitoli appropriati. I dati/le informazioni dovrebbero riportare le citazioni appropriate delle fonti. Dovrebbero essere riassunti in formato tabellare ove richiesto. Inoltre, dovrebbero essere tratte conclusioni appropriate per ogni pericolo, in modo che il lettore/revisore possa facilmente comprendere il messaggio chiave.
- Selezione del Punto di Partenza (POD)
Questo è l'elemento più importante di qualsiasi rapporto PDE o OEL, che ha un impatto diretto sul valore finale di PDE o OEL. A seconda del tipo e della rilevanza degli effetti avversi riportati in vari studi non clinici o clinici, uno o più Punti di Partenza (POD) potrebbero essere selezionati per un composto specifico. È anche importante fornire una solida giustificazione/motivazione scientifica per ogni POD selezionato (ad esempio, come uno studio/dose specifico sia rilevante per la determinazione di PDE o OEL). Ciò richiede una valutazione critica di tutti i dati disponibili riguardanti gli effetti avversi e non avversi e la loro potenziale rilevanza nella valutazione del rischio umano. Oltre agli studi non clinici, una valutazione approfondita degli effetti avversi riportati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione fornisce preziose informazioni sulla selezione della dose umana appropriata come uno dei POD.
- Utilizzo di Fattori di Aggiustamento
Le linee guida dell'EMA e del Consiglio Internazionale per l'Armonizzazione dei Requisiti Tecnici per i Prodotti Farmaceutici per Uso Umano (ICH) (Q3C e Q3D) contengono regolamenti generali sull'approccio complessivo per la selezione di vari fattori di aggiustamento (F1–F5). Tuttavia, il tossicologo dovrebbe applicare il proprio giudizio per comprendere come utilizzare i fattori di aggiustamento basandosi sul rischio percepito e/o su altre considerazioni come la correzione PK, l'aggiustamento per l'accumulo e l'uso di qualsiasi fattore modificante aggiuntivo per tenere conto di qualsiasi incertezza residua nello studio POD. Dovrebbe fornire una giustificazione/motivazione scientifica chiara e solida a supporto di ciascun fattore di aggiustamento utilizzato nel calcolo. Eventuali incoerenze o un uso inappropriato dei fattori di aggiustamento possono portare a valori di PDE o OEL eccessivamente conservativi o irragionevolmente elevati. Un tossicologo ben formato e qualificato seguirebbe generalmente un approccio pragmatico basato su una valutazione critica di tutti i dati/informazioni disponibili e dei potenziali rischi.
- Conclusioni e raccomandazioni
Un rapporto PDE o OEL di alta qualità dovrebbe avere una conclusione adeguata con il/i valore/i PDE o OEL derivato/i da diversi POD e un valore PDE o OEL finale raccomandato. Generalmente, il valore PDE o OEL più basso è considerato definitivo e viene raccomandato nei rapporti. Tuttavia, il tossicologo può raccomandare un valore più alto basandosi sulla sua rilevanza umana e supportandolo con una giustificazione scientifica appropriata.
- Conformità e Altre Considerazioni Importanti
Il tossicologo è responsabile di garantire che il rapporto PDE sia conforme alle raccomandazioni dell'EMA o a qualsiasi altra linea guida e regolamento specifico del paese, se applicabile. Il rapporto dovrebbe contenere una pagina di riepilogo (generalmente la prima o la seconda pagina) con i dettagli del composto, i valori PDE o OEL raccomandati (specifici per via, se richiesto), i dettagli dello studio POD, inclusi il Livello Senza Effetti Avversi Osservati (NOAEL)/Livello Senza Effetti Osservati (NOEL), o la dose selezionata per il calcolo del valore finale di PDE o OEL.
Il riassunto dovrebbe includere anche un elenco dei pericoli da evidenziare, secondo le linee guida EMA. Un rapporto di alta qualità dovrà contenere una riflessione dettagliata sulla strategia e la metodologia di determinazione del PDE o OEL adottate, con specifico riferimento alle linee guida seguite o a qualsiasi altra pubblicazione scientifica utilizzata nella generazione del rapporto.
Nel complesso, il rapporto PDE o OEL dovrebbe essere un documento scientifico completo contenente dettagli completi della metodologia adottata, insieme a un riassunto della farmacologia, farmacocinetica e tossicologia, inclusi gli effetti avversi nell'uomo. Gli sponsor dovrebbero valutare le qualifiche e l'esperienza del tossicologo e qualificare il fornitore di servizi (supplier) per i rapporti PDE o OEL secondo i requisiti delle attuali Good Manufacturing Practice (GMP); inoltre, devono mantenere i registri di qualificazione. Il nostro team di tossicologi altamente esperti e qualificati (certificati dagli European Registered Toxicologists [ERT] e dal Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) presso Freyr ha sviluppato numerosi rapporti PDE e OEL di alta qualità per centinaia di aziende farmaceutiche globali. Contattateci per assistenza con i vostri requisiti PDE/ADE o OEL!
