Modifiche post-approvazione della FDA alle sostanze farmacologiche - Decodifica ogni tipo di modifica in dettaglio

Nel nostro precedente blog sulle attuali riflessioni della Food and Drug Administration (FDA) statunitense sui cambiamenti post-approvazione, abbiamo discusso a quali tipi di domande si applicano le linee guida del settore della FDA sui cambiamenti post-approvazione alle sostanze farmacologiche e quali tipi di cambiamenti enfatizza. Poiché nella guida vengono discussi molteplici cambiamenti, decodificare ogni tipo di cambiamento, studiarne i possibili effetti e tenere informata l'agenzia è fondamentale per mantenere la continua commerciabilità del prodotto farmaceutico. Approfondendo i cambiamenti, la guida spiega inoltre cosa comporta esattamente ogni tipo di cambiamento. Per darvi un resoconto dettagliato di ogni cambiamento, qui li discutiamo in dettaglio come espresso dalla FDA.

1. Modifiche alle strutture, modifiche di scala e modifiche alle attrezzature

Anche una singola specifica di modifica può alterare il risultato finale dell'intera formulazione del farmaco. Le modifiche relative a struttura, scala o attrezzature devono essere segnalate o comunicate all'autorità sanitaria. Va notato che, durante l'esecuzione di queste modifiche, gli aggiustamenti apportati ai parametri di processo dovrebbero essere limitati solo a quelli necessari per accogliere le nuove attrezzature. Di seguito è riportato un resoconto dettagliato delle modifiche a struttura, scala e attrezzature:

1. Modifiche alle strutture:

Le modifiche agli impianti sono i cambiamenti nella sede di produzione di intermedi e sostanze farmacologiche non finite e finali, sia per gli impianti di proprietà dell'azienda che per quelli di produzione a contratto. Il richiedente o il titolare del DMF è responsabile di garantire che qualsiasi nuova struttura sia conforme alle attuali normative sulle buone pratiche di fabbricazione (cGMP). Le modifiche tipiche della struttura che devono essere segnalate includono, ma non si limitano a:

• Aggiunta di una nuova struttura di produzione a contratto per un intermedio da parte del produttore della sostanza medicinale o di un produttore a contratto esistente
• Aggiunta o delocalizzazione di una struttura interna di produzione di intermedi in un'altra sede
• Trasferimento di una nuova struttura di produzione a contratto per un intermedio da parte del produttore della sostanza medicinale o di un produttore a contratto esistente.
• L'aggiunta o il trasferimento di un impianto di produzione intermedio interno a un campus diverso
• Trasferimento di una fase di produzione aggiuntiva a una struttura già utilizzata per le altre fasi di produzione.
• Cambio di struttura per la purificazione finale o la manipolazione finale della sostanza farmacologica
• Aggiunta di una struttura di produzione alternativa per la sostanza medicinale

2. Cambiamenti di Scala:

I cambiamenti di scala sono le modifiche relative alla dimensione del lotto al di fuori della scala convalidata per gli intermedi e la sostanza farmacologica finita/non finita. La sezione è pertinente ai cambiamenti di scala che utilizzano apparecchiature con le seguenti caratteristiche.

• Stessa attrezzatura elencata nell'attuale registro di produzione principale (MBR)
• Apparecchiature che differiscono solo per capacità dalle apparecchiature elencate nell'MBR attuale
• Apparecchiature con lo stesso materiale di costruzione, design e principio operativo delle apparecchiature elencate nell'MBR attuale

3. Modifiche alle apparecchiature:

Si riferisce a modifiche alle apparecchiature che presentano un materiale di costruzione, un design o un principio operativo diversi rispetto alle apparecchiature elencate nell'attuale MBR (Master Batch Record). Le modifiche alle apparecchiature in un impianto di produzione esistente devono essere segnalate. Nel caso in cui l'organizzazione abbia un produttore a contratto, deve essere stipulato un accordo di qualità tra le parti per garantire che le modifiche alle apparecchiature apportate dal produttore a contratto siano segnalate al titolare del master file. Una modifica a nuove apparecchiature con materiale di costruzione, design o principio operativo diversi ha il massimo potenziale di influenzare negativamente le proprietà fisiche della sostanza farmacologica se questa apparecchiatura modificata viene utilizzata durante o dopo la fase finale o dopo successive procedure di lavorazione come,

• Isolamento della sostanza farmacologica
• Essiccazione del principio attivo
• Riduzione della dimensione delle particelle della sostanza farmacologica

2. Modifiche alle specifiche

Questa sezione contiene informazioni sulle modifiche alle specifiche delle materie prime, come reagenti e solventi, intermedi, sostanze farmacologiche (incluse quelle non finite) e modifiche ai controlli per le fasi critiche (ad esempio, test per il controllo degli eventi di reazione).  

1. Modifiche alle specifiche delle materie prime e degli intermedi: Generalmente, le modifiche alle specifiche possono essere classificate in:

• Modifiche apportate per conformarsi ai cambiamenti compendiali, inclusi i seguenti:
  • Monografia USP o altre monografie compendiali31 per la disponibilità di una materia prima
  • Monografia USP o altre monografie compendiali per un aggiornamento dello stato di una materia prima
• Modifiche che offrono maggiore garanzia di qualità:
  • Criteri di accettazione più stringenti
  • Aggiunta di un nuovo controllo delle impurità
  • Revisione di una procedura analitica esistente con una procedura migliorata
  • Revisione delle specifiche associate esclusivamente a procedure analitiche migliorate
• Altre modifiche alle specifiche:
  • Allentamento dei criteri di accettazione
  • Eliminazione di un test
  • Sostituzione di una procedura analitica esistente con una nuova procedura
  • Revisione delle specifiche associate a modifiche nel fornitore/grado di reagenti o solventi, incluso l'uso di solventi riciclati

2. Modifiche alle specifiche dei principi attivi:

Queste modifiche alla sostanza farmacologica o alla sostanza farmacologica non finita includono aggiunte, eliminazioni o modifiche alle procedure analitiche. La natura esatta delle modifiche alle specifiche è la seguente.

• Quando la monografia USP diventa disponibile o viene aggiornata, le specifiche della sostanza farmacologica devono essere aggiornate con gli standard della farmacopea, se del caso.
• Deve essere fornita una giustificazione adeguata ogni volta che un test esistente viene eliminato o un test di routine viene modificato in un test a campione.

3. Modifiche al Processo di Produzione

Le modifiche al processo di produzione alla/dopo la fase di soluzione finale sono considerate ad alto potenziale di influenzare negativamente il profilo delle impurità e le proprietà fisiche della sostanza farmacologica. Questa sezione include una serie di tali modifiche relative al processo.

1. Modifiche che non coinvolgono il percorso di sintesi:

• Modifiche alle operazioni unitarie, come l'aggiunta, l'eliminazione, il cambiamento nell'ordine o la ripetizione di un'operazione unitaria esistente su base regolare
• Aggiunta o eliminazione di materie prime come reagenti e solventi o materiali ausiliari come resine, coadiuvanti di processo ecc.
• Modifiche nella composizione del solvente (diverse da quelle relative a una procedura analitica contemplata nelle modifiche delle specifiche)
• Modifiche ai parametri di processo, come temperatura, pH, stechiometria del reagente, tempo ecc., che non sono correlate a modifiche di scala o apparecchiature

2. Modifiche al percorso di sintesi in uno o più passaggi:

In generale, questi cambiamenti sono considerati avere un potenziale da moderato ad alto di influenzare negativamente il profilo di impurità della sostanza farmaceutica. Il processo di produzione dovrebbe essere convalidato utilizzando la nuova via di sintesi. Dovrebbero essere condotti studi di carryover delle impurità e studi di spike/purge, a seconda dei casi. Il controllo delle impurità mutagene presenti o previste nella sostanza farmaceutica finale dovrebbe essere valutato secondo ICH M7 (sezione 4.1).

4. Modifiche al materiale di partenza

I cambiamenti nel fornitore del materiale di partenza possono potenzialmente influenzare negativamente il profilo di impurità di una sostanza farmacologica, a seconda del materiale di partenza e della sua vicinanza alla sostanza farmacologica. I cambiamenti nel percorso di sintesi o nel processo di produzione del materiale di partenza che comportano modifiche alla specifica del materiale di partenza potrebbero comportare un livello di rischio più elevato. Le buone pratiche di fabbricazione, come descritto in ICH Q7, si applicano ai cambiamenti negli ingredienti farmaceutici attivi.

5. Modifiche al sistema di chiusura contenuto

Le istruzioni su cosa sono considerate modifiche al sistema di chiusura contenuto e come gestirle sono fornite nelle linee guida del settore pubblicate dalla FDA. Le organizzazioni che apportano modifiche post-approvazione sono invitate a seguire il link fornito.

6. Diverse modifiche

Le modifiche multiple sono quelle che implicano una combinazione di modifiche trattate finora. Ad esempio: una modifica a una nuova fonte di materiale farmacologico, che comporta un cambiamento nella struttura, e un numero qualsiasi di modifiche nel processo di produzione, potenzialmente inclusa una diversa via di sintesi, possono essere definite come una modifica multipla.

Con informazioni estese sul glossario, sull'identificazione delle modifiche post-approvazione alle sostanze farmaceutiche e su come segnalarle, la guida può sembrare complessa da decifrare. Pertanto, l'azione necessaria per le organizzazioni è consultare un esperto di Affari Regolatori per discernere a fondo i criteri per le modifiche post-approvazione e procedere con cautela verso la conformità. Siate informati. Siate conformi.