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Cada dose medicinal contém, além do princípio ativo farmacêutico, uma matriz complexa de excipientes intencionais e impurezas não intencionais. Algumas dessas impurezas são comuns; outras são introduzidas durante o processo de síntese, pelo sistema de embalagem e fecho ou pela cadeia de abastecimento. Determinar quais as impurezas que são aceitáveis — e em que níveis — é o trabalho da Avaliação de Risco Toxicológico.
Poucas áreas da ciência regulamentar exigem tanto discernimento interdisciplinar como a avaliação de impurezas e de substân extraíveisLixiviáveis E&L). Esta ciência baseia-se na toxicologia, na química analítica, na ciência dos materiais e no conhecimento dos processos — e as consequências de um erro podem incluir a recusa de pedidos de autorização, restrições no rótulo ou a retirada do produto do mercado.
O que é Avaliação de Risco Toxicológico?
A Avaliação de Risco Toxicológico se uma entidade química presente num medicamento — seja uma impureza orgânica, um solvente residual, uma impureza elementar, uma impureza mutagénica, uma substância lixiviável da embalagem primária ou uma substância extraível de componentes do dispositivo ou do processo — representa um risco significativo para a saúde do doente na dose, via, frequência e duração de exposição propostas.
O resultado é normalmente um valor de Exposição Diária Permitida (PDE), uma Ingestão Aceitável (AI) ou um Limiar de Preocupação Toxicológica (TTC), acompanhado de justificação científica documentada e referências.
Quadros regulamentares
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurezas ao abrigo das normas ICH e Q3B
No que diz respeito às impurezas orgânicas presentes em novas substâncias farmacêuticas e produtos farmacêuticos, ICH limiares de notificação, identificação e qualificação com base na dose diária. Acima do limiar de qualificação, uma impureza deve ser qualificada — seja através de estudos não clínicos específicos, da exposição durante ensaios clínicos ou de uma fundamentação científica sólida baseada na classe estrutural, no metabolismo e em dados toxicológicos. Os promotores que tentam qualificar impurezas apenas por meio de alegações, sem dados de apoio, enfrentam frequentemente questões relacionadas com deficiências.
Impurezas mutagénicas e o TTC
ICH estabelece um sistema de classificação por níveis para impurezas mutagénicas reais e potenciais, que vai da Classe 1 (carcinogéneos mutagénicos conhecidos) até à Classe 5 (sem alertas, tratadas como impurezas comuns). As impurezas das Classes 1 e 2 são normalmente controladas até um Limiar de Preocupação Toxicológica de 1,5 µg/dia, com ajustes ao abrigo do quadro «Less-Than-Lifetime» (LTL) para exposições mais curtas. As avaliações in silico (Q)SAR utilizando duas (2) metodologias complementares são, cada vez mais, o ponto de partida para identificar potenciais impurezas mutagénicas na fase de conceção.
extraíveis Lixiviáveis
E&L analisa os compostos que podem migrar dos sistemas de vedação de recipientes, dos componentes dos dispositivos, dos materiais de bioprocessamento de uso único ou dos conjuntos de administração para o medicamento ou, em última instância, para o doente. O risco é maior no caso dos produtos parenterais, oftálmicos e para inalação, mas nenhuma forma farmacêutica está totalmente isenta de, pelo menos, uma avaliação preliminar.
Um fluxo de trabalho típico inclui um extraíveis em condições exageradas de solvente e temperatura, a identificação e quantificação dos compostos detetados, um Lixiviáveis em condições reais de armazenamento e utilização, uma avaliação toxicológica em relação a limiares estabelecidos (por exemplo, o Limiar de Preocupação de Segurança de 0,15 µg/dia para o OINDP) e a inclusão da avaliação no Módulo 3 do dossiê de registo.
Considerações especiais relativas aos produtos biológicos e às terapias avançadas
Os produtos biológicos, as terapias celulares e genéticas e os biossimilares levantam E&L adicionais E&L . Os sistemas de utilização única utilizados ao longo dos processos de pré-produção e pós-produção podem libertar Lixiviáveis interagem com proteínas sensíveis, afetando potencialmente a potência, a agregação ou a imunogenicidade. A avaliação de riscos deve, por conseguinte, ter em conta não só a toxicidade para o doente, mas também o impacto na qualidade do produto — uma avaliação dupla que exige uma estreita coordenação entre as equipas de toxicologia, desenvolvimento analítico e ciência de processos.
Considerações sobre o ciclo de vida
Avaliação de Risco Toxicológico não Avaliação de Risco Toxicológico uma atividade que se realiza uma única vez. Alterações no processo, novas fontes de matéria-prima, fornecedores alternativos de embalagens ou novas indicações (especialmente extensões pediátricas) podem, cada uma delas, desencadear uma reavaliação. Os patrocinadores que mantêm uma base E&L atualizada sobre impurezas e E&L — associada a fluxos de trabalho de controlo de alterações — respondem às questões regulamentares com muito mais rapidez e evitam a duplicação de avaliações anteriores.
Armadilhas Comuns
Entre os problemas recorrentes contam-se a aplicação do TTC a impurezas não mutagénicas (casos em que se aplicam, em vez disso,Q3B ), a falta de adaptação dos limiares às populações pediátricas ou à administração crónica, a caracterização inadequada das matérias-primas e dos reagentes, a omissão E&L componentes de bioprocessos de utilização única e a inconsistência nas abordagens de avaliação entre as diferentes regiões de submissão. Outra questão comum é a justificação de níveis baseada exclusivamente em precedentes ou comparações de produtos, sem dados toxicológicos subjacentes — uma abordagem que frequentemente falha na revisão. Cada uma destas armadilhas é evitável com uma abordagem estruturada e orientada pela ciência.
Como a Freyr Pode Ajudar
Os especialistas em toxicologia da Freyr realizam avaliações de risco toxicológico para impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, impurezas mutagénicas ao abrigo ICH , bem como extraíveis Lixiviáveis. Elaboramos relatórios de peritos de acordo com as ICH e M7, analisamos e relatamos E&L , calculamos PDEs para instalações partilhadas (validação da limpeza) e integramos os resultados no Resumo Geral da Qualidade do Módulo 2.3 e nas descrições do Módulo 3. Contacte-nos para saber mais.
