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Cada dose de medicamento contém, além do ingrediente farmacêutico ativo, uma matriz complexa de excipientes intencionais e impurezas não intencionais. Algumas destas impurezas são rotineiras; outras são introduzidas pela via de síntese, pelo sistema de fecho do recipiente ou pela cadeia de abastecimento. Determinar quais impurezas são aceitáveis — e em que nível — é o trabalho da avaliação de risco toxicológico.
Poucas áreas da ciência regulamentar exigem tanto julgamento interdisciplinar como a avaliação de impurezas e extraíveis/Lixiviáveis (E&L). Esta ciência baseia-se na toxicologia, química analítica, ciência dos materiais e conhecimento do processo — e as consequências de um erro incluem submissões recusadas, restrições de rotulagem ou recolha do produto.
O Que É a Avaliação de Risco Toxicológico?
Uma avaliação de risco toxicológico avalia se uma entidade química presente num medicamento — seja uma impureza orgânica, solvente residual, impureza elementar, impureza mutagénica, Lixiviável da embalagem primária ou extraível de componentes do dispositivo ou do processo — representa um risco significativo para a saúde do doente na dose, via, frequência e duração de exposição propostas.
O resultado é tipicamente um valor de Exposição Diária Permitida (PDE), Ingestão Aceitável (AI) ou Limiar de Preocupação Toxicológica (TTC), com justificação científica documentada e referências.
Enquadramentos Regulamentares
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurezas Segundo ICH Q3A e Q3B
Para impurezas orgânicas em novas substâncias ativas e medicamentos, o ICH define limiares de notificação, identificação e qualificação com base na dose diária. Acima do limiar de qualificação, uma impureza deve ser qualificada — seja através de estudos não clínicos dedicados, exposição durante ensaios clínicos ou uma fundamentação científica robusta baseada na classe estrutural, metabolismo e dados de toxicologia. Os promotores que tentam qualificar impurezas apenas por afirmação, sem dados de suporte, enfrentam frequentemente questões de deficiência.
Impurezas Mutagénicas e o TTC
O ICH M7 estabelece um sistema de classificação por níveis para impurezas mutagénicas reais e potenciais, que vai da Classe 1 (carcinogénios mutagénicos conhecidos) à Classe 5 (sem alertas, tratadas como impurezas comuns). As impurezas da Classe 1 e Classe 2 são tipicamente controladas para um Limiar de Preocupação Toxicológica (TTC) de 1,5 µg/dia, com ajustes no âmbito do enquadramento Less-Than-Lifetime (LTL) para exposições mais curtas. Avaliações in silico (Q)SAR utilizando duas (2) metodologias complementares são cada vez mais o ponto de partida para identificar potenciais impurezas mutagénicas na fase de conceção.
extraíveis e Lixiviáveis
A avaliação de E&L avalia compostos que podem migrar de sistemas de fecho de embalagens, componentes de dispositivos, materiais de bioprocessamento de uso único ou conjuntos de administração para o medicamento ou, em última análise, para o paciente. O risco é maior para produtos parenterais, oftálmicos e de inalação, mas nenhuma forma farmacêutica está totalmente isenta de, pelo menos, uma avaliação de rastreio.
Um fluxo de trabalho típico inclui um estudo de extraíveis sob condições exageradas de solvente e temperatura, identificação e quantificação de compostos detetados, um estudo de lixiviáveis sob condições reais de armazenamento e uso, avaliação toxicológica contra limiares estabelecidos (por exemplo, o Limiar de Preocupação de Segurança de 0,15 µg/dia para OINDP), e a inclusão da avaliação no Módulo 3 do dossier de registo.
Considerações Especiais para Produtos Biológicos e Terapias Avançadas
Produtos biológicos, terapias celulares e genéticas, e biossimilares introduzem considerações adicionais de E&L. Sistemas de uso único utilizados em todo o processamento a montante e a jusante podem contribuir com lixiviáveis que interagem com proteínas sensíveis, afetando potencialmente a potência, agregação ou imunogenicidade. A avaliação de risco deve, portanto, considerar não só a toxicidade para o paciente, mas também o impacto na qualidade do produto — uma avaliação de dupla perspetiva que requer estreita coordenação entre as equipas de toxicologia, desenvolvimento analítico e ciência de processo.
Considerações do Ciclo de Vida
A Avaliação de Risco Toxicológico não é uma atividade de submissão única. Alterações de processo, novas fontes de matérias-primas, fornecedores de embalagens alternativos ou novas indicações (especialmente extensões pediátricas) podem cada um desencadear uma reavaliação. Os patrocinadores que mantêm uma base de conhecimento viva de impurezas e E&L — ligada a fluxos de trabalho de controlo de alterações — respondem às questões regulamentares muito mais rapidamente e evitam duplicar avaliações anteriores.
Armadilhas Comuns
Problemas recorrentes incluem a aplicação do TTC a impurezas não mutagénicas (onde os limiares Q3A/Q3B se aplicam em vez disso), a falha em ajustar os limiares para populações pediátricas ou dosagem crónica, caracterização inadequada de matérias-primas e reagentes, negligenciar E&L em componentes de bioprocesso de uso único, e abordagens de avaliação inconsistentes em diferentes regiões de submissão. Outra questão comum é justificar os níveis unicamente com base em precedentes ou comparações de produtos, sem dados toxicológicos subjacentes — uma abordagem que frequentemente falha na revisão. Cada uma destas armadilhas é evitável com uma abordagem estruturada e baseada na ciência.
Como a Freyr Pode Ajudar
Os especialistas em toxicologia da Freyr fornecem Avaliações de Risco Toxicológico para impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, impurezas mutagénicas sob ICH M7, e extraíveis e lixiviáveis. Preparamos relatórios de especialistas ICH Q3 e M7, revemos e relatamos estudos de E&L, calculamos PDEs para instalações partilhadas (validação de limpeza), e integramos os resultados no Módulo 2.3 Resumo Geral da Qualidade e nas narrativas do Módulo 3. Contacte-nos para saber mais.
