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Why health-based exposure limits matter
A importância dos Limites de Exposição Baseados na Saúde (HBEL), tais como o Cálculo da Exposição Diária Permitida (PDE) ou a Exposição Diária Aceitável (ADE), através de um processo de avaliação de risco toxicológico altamente científico, tornou-se uma etapa significativa no ciclo de vida do medicamento em toda a indústria farmacêutica.
How a PDE is derived and used
A diretriz da EMA enfatiza o estabelecimento de HBELs (valores de PDE) para substâncias residuais no fabrico. Para instalações ou CMOs, determinar os limites de PDE ou ADE é essencial para a validação da limpeza e para a conformidade regulamentar.
O processo de cálculo da PDE envolve a recolha e revisão sistemática de informações científicas, seguida de uma Avaliação de Risco Toxicológico abrangente para derivar os valores de PDE. Os valores de PDE recomendados, derivados do cálculo da PDE, são utilizados para calcular MACO, MAC ou MSC durante o processo de validação de limpeza. Os limites de PDE para substâncias altamente perigosas ajudam a determinar se são necessários equipamentos ou instalações dedicados e separados.
A nossa experiência em cálculos de PDE
Freyr toxicologists have developed and delivered high-quality PDE reports/monographs in compliance with the EMA, ISPE, ASTM, establishing NOEL/NAOEL, and other country-specific guidelines. Our experts have developed PDE reports for common and some uncommon routes, such as ophthalmic and otic, which have undergone strict scrutiny during GMP inspections and critical evaluations. Your molecule may already be assessed: download our catalog of available molecules and a sample PDE report to check. If it isn’t listed, request a customized assessment below.
Asensure a Conformidade Regulamentar com Cálculos de PDE Especializados
Cálculos e Categorização do Limite de Exposição Ocupacional (OEL)
Tal como os cálculos de PDE e os relatórios de HBEL, o cálculo de OEL foi recomendado pela Administração de Segurança e Saúde Ocupacional (OSHA) e por várias outras agências, incluindo a American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), os National Institutes of Occupational Safety and Health (NIOSH), a Japan Society for Occupational Health (JSOH) e a Agência Europeia dos Produtos Químicos (ECHA).
Os cálculos de OEL baseiam-se numa avaliação científica de todos os dados. Os nossos toxicologistas podem elaborar um relatório de OEL independente ou um relatório combinado de PDE e OEL.
Our PDE expertise
- Cálculo de PDE em conformidade com a EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.
- Relatórios de PDE, aprovados por toxicologistas certificados (DABT/ERT) e experientes.
- Sólidos conhecimentos científicos e experiência na identificação de efeitos críticos, Points of Departure (POD), o NOAEL ou NOEL, e o Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) a partir dos estudos não clínicos/clínicos mais adequados.
- Relatório de PDE abrangente que engloba os seguintes detalhes:
- Indicações/resumo de alertas de perigo.
- Revisão da toxicidade aguda (cálculos de LD50), irritação cutânea/ocular e potencial de sensibilização.
- Dados de toxicidade de dose repetida
- Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento.
- Genotoxicidade.
- Carcinogenicidade.
- Revisão de efeitos adversos clínicos e evidências.
- Utilização da abordagem do Limiar de Preocupação Toxicológica (TTC) para substâncias genotóxicas [ICH-M7(R2)].
- Derivação de valores de PDE/ADE para vias de exposição atípicas ou outras (por exemplo, nasal, ocular, ótica, tópica/dérmica, incluindo infusões intravenosas).
- Estabeleça níveis de PDE para agentes de limpeza, matérias-primas, solventes, intermediários e misturas complexas.
- Apoio em auditorias de BPF (pós/durante), incluindo a resposta a questões da Autoridade.
- Qualquer outro apoio técnico durante a validação da limpeza.
- Equipa qualificada de toxicologistas e peritos envolvidos na elaboração de relatórios de PDE e OEL.
- Relatórios revistos e aprovados por profissionais certificados pela direção norte-americana (DABT) e Toxicologistas Registados Europeus (ERT) com vasta experiência em toxicologia regulamentar.
- Entrega global de mais de 2000 relatórios de PDE/ADE, mais de 1000 relatórios de OEL e mais de 1000 relatórios combinados de PDE e OEL.
- Estratégia de pesquisa bibliográfica estabelecida e estruturada.
- Controlos de qualidade rigorosos, desde a compilação do documento até à aprovação final.
- Prazo de entrega rápido para relatórios de PDE e OEL de acordo com os prazos do cliente, incluindo a entrega prioritária de relatórios no menor tempo possível.
- Flexibilidade para se adaptar a modelos e requisitos específicos do cliente.
Simplifique a sua Conformidade com HBEL
Perguntas Frequentes
01. What is a Permitted Daily Exposure (PDE) value?
A PDE is the maximum dose of a substance a person can be exposed to daily, over a lifetime, without an appreciable health risk. It is derived from the most relevant point of departure (usually a NOAEL) divided by five adjustment factors, and is expressed in mg/day or micrograms per day.
02. What is the difference between PDE and ADE?
PDE and ADE describe the same health-based exposure limit. PDE is the term used in EMA guidance and in ICH Q3C and Q3D; ADE originates in the ISPE Risk-MaPP guide and is more common in US practice. Regulators accept either, provided the derivation is scientifically justified and fully documented.
03. Who is required to have PDE reports?
Any manufacturer producing more than one product using shared facilities or shared equipment. Since June 2016, EMA guideline EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 has required health-based exposure limits for all active substances in human and veterinary medicinal products. This covers API manufacturers, finished-dose manufacturers, CMOs and CDMOs.
04. Who is qualified to write a PDE report?
EMA expects the assessment to be carried out by someone with adequate expertise and experience in toxicology or pharmacology. Inspectors typically look for board certification (DABT or ERT) and for the assessor’s CV to be available on request. An unsigned or uncredentialed report is a common inspection finding.
05. How is a PDE value used in cleaning validation?
The PDE feeds the Maximum Allowable Carryover calculation: MACO equals the PDE multiplied by the minimum batch size of the next product, divided by that product’s maximum daily dose. MACO is then converted to a surface residue limit per unit area, giving the swab or rinse limit the analytical method must detect.
06. What is the difference between a PDE and an OEL?
A PDE protects the patient from cross-contamination carried into the next product. An OEL protects the worker from airborne exposure inside the manufacturing environment. They draw on overlapping toxicology data but model different exposure scenarios, apply different adjustment factors, and are expressed in different units: mg/day against micrograms per cubic meter.
07. Do you already have a PDE report for my molecule?
Freyr maintains a catalog of molecules for which PDE and ADE assessments have already been completed. Where your active substance is covered, the report is issued faster. Download the catalog index to check, or send us the molecule name and route and we will confirm.
