Destaques das alteraçõesERA EMA ERA de 2024 e o que o Módulo 1.6 deve agora incluir

A revisão ERA EMAde 2024 ERA tornou mais rigorosas as exigências para além da triagem e definiu como os requerentes devem estruturar e fundamentar a sua ERA Módulo 1.6, tanto para pedidos de autorização de introdução no mercado (MAA) iniciais como para alterações que impliquem um aumento da exposição. A atualização separou a avaliação de risco da identificação de perigos Persistentes, Bioacumulativos e Tóxicos (classificação de substâncias) (PBT), clarificou o processo de decisão da Fase I, alargou os requisitos do Nível A e formalizou um formato de relatório transparente para um rastreio claro de pressupostos, dados e conclusões. Vamos compreender isto com mais pormenor.

O que mudou em 2024

A orientação revista foi adotada em 15 de fevereiro de 2024 e entrou em vigor em 1 de setembro de 2024, substituindo a abordagem de 2006 por um quadro harmonizado e mais explícito que os requerentes devem seguir nas vias centralizada,DCP e nacional para Medicamentos de uso humano. Uma pequena revisão em 22 de agosto de 2024 clarificou a redação da Secção 3.1 relativa aos excipientes e aplicou correções editoriais, sublinhando a intenção EMAde eliminar zonas cinzentas de interpretação que anteriormente conduziam a dossiês e questões de revisão inconsistentes.

A atualização manteve o conceito de níveis, mas concretizou-o através de um fluxograma prático, critérios de ativação mais claros e expectativas de estudo detalhadas, reduzindo a variabilidade na forma como os patrocinadores caracterizam a exposição e os efeitos nos compartimentos ambientais relevantes. A orientação também formalizou a determinação independente do perigo PBT a par da avaliação de risco baseada na exposição, garantindo que as preocupações relativas à persistência e à bioacumulação sejam abordadas, mesmo quando os quocientes de risco possam parecer aceitáveis apenas com base na exposição. As fases seguintes destacam a importância das orientações.

Fase I: A exposição vem primeiro, mas deve ser melhor justificada

A Fase I mantém o limite de ação de 0,01 µg/L nas águas superficiais como limiar de triagem, mas exige agora uma justificação mais clara para os ajustes e a exposição cumulativa em todas as indicações antes da tomada de decisão. O PEC padrão é conservador, mas são permitidos ajustes com base em dados robustos e transparentes sobre prevalência e regimes terapêuticos. Quando os patrocinadores ajustam os parâmetros, devem documentar as fontes de dados, os pressupostos e o PEC cumulativo para garantir a rastreabilidade, tornando a Fase I um processo de estimativas transparente e reprodutível.

Fase II: Começar pela categoria A e, em seguida, aperfeiçoar

As expectativas da Fase II são mais prescritivas, transferindo os estudos fundamentais sobre o destino e os efeitos para o Nível A, a fim de estabelecer uma linha de base consistente em todos os compartimentos — como águas superficiais, sedimentos, águas residuais, solo, águas subterrâneas e intoxicação secundária — quando os critérios de ativação forem cumpridos. O Nível B aperfeiçoa e acrescenta estudos com base em quocientes de risco iniciais ou fatores desencadeantes por compartimento, concentrando os recursos nas lacunas de dados em vez de em testes exploratórios. Estas orientações alinham os métodos de ensaio com as práticas da OCDE e GLP, reconhecendo os 3R, e esclarecem quando são necessárias estratégias personalizadas para captar parâmetros relevantes para a população em concentrações realistas. Ao codificar os fatores desencadeantes e os parâmetros, a EMA os atrasos e as complicações pós-aprovação relacionadas com a necessidade e a conceção dos estudos.

PBT/vPvB e literatura: Independente e rigorosa

Uma triagem e avaliação mais rigorosas e independentes das substâncias PBT/vPvB fazem agora parte do dossiê, com critérios claros e pontos de decisão distintos dos índices de risco baseados na exposição. Isto significa que poderá ser necessário minimizar a exposição ambiental no caso de substâncias classificadas como PBT/vPvB, mesmo que os índices de risco tradicionais não sugiram a necessidade de medidas de controlo. Estes resultados devem refletir-se na rotulagem e na mitigação dos riscos.

Esta diretriz estabelece também as expectativas relativamente aos métodos de pesquisa bibliográfica, à fiabilidade dos dados e às condições para a utilização de estudos existentes através da partilha de dados ou de cartas de acesso. Isto melhora a qualidade e a transparência das evidências de terceiros, reduz a duplicação de esforços e torna a literatura uma fonte estruturada de evidências que influencia os componentes da avaliação.

Alterações ao conteúdo do Módulo 1.6

• Identificação da substância e perfil farmacológico de cada princípio ativo, incluindo identificadores e atributos que indicam necessidades específicas de avaliação nos ensaios e na interpretação.
• Um registo completo da Fase I que inclua os cálculos por defeito e quaisquer ajustes com dados epidemiológicos sólidos e uma justificação do regime terapêutico, bem como um PEC agregado para todas as indicações aprovadas ou propostas, a fim de fundamentar a decisão de prosseguir ou interromper o tratamento.
• Conjunto de dados da Fase II, Nível A, que abrange propriedades físico-químicas, destino ambiental e ecotoxicidade em todos os compartimentos relevantes, com aperfeiçoamentos do Nível B nos casos em que os indicadores de alerta e os quocientes de risco apontem para incertezas ou preocupações remanescentes.
• Uma análise preliminar independente de PBT/vPvB e, se for o caso, uma avaliação completa com base nos critérios P, B e T, com conclusões orientadas para a minimização da exposição e informações sobre o produto, quando apropriado.
• Estratégia de pesquisa bibliográfica, seleção de dados e avaliação da fiabilidade, bem como documentação do acesso a quaisquer estudos anteriores utilizados para fundamentar o dossiê, a fim de garantir a reutilização regulamentar e a rastreabilidade.
• Caracterização do risco por compartimento com valores de PEC, PNEC e RQ, conclusões integradas e declarações explícitas SmPC, bem como medidas viáveis de mitigação do risco, em conformidade com a Secção 7 das diretrizes e refletidas na informação do medicamento.
• A estrutura do relatório deve seguir as orientações da secção de apresentação de relatórios da diretriz, devendo quaisquer desvios ou dados em falta ser explicitamente justificados, para que os avaliadores possam compreender as limitações e as medidas de mitigação propostas sem demora.

O que os titulares de autorização de introdução no mercado devem fazer ou seguir daqui para a frente?

Confirme a conformidade com as datas e os esclarecimentos e, em seguida, avalie rapidamente as lacunas utilizando a árvore de decisão, a lista de Nível A e a triagem PBT/vPvB para verificar se os estudos de avaliação ambiental (ERA) mais antigos corroboram a rotulagem e os planos atuais. Ao utilizar estudos antigos, verifiqueGLP , obtenha cartas de acesso e atualize as revisões da literatura com novos dados de ecotoxicologia e destino que possam alterar os fatores desencadeantes ou os riscos.

Recalcular o PECSW com base nos dados epidemiológicos atuais, agregar os dados por indicação e planear atualizações do Nível B apenas quando os quocientes de risco ou os critérios de ativação assim o exigirem, a fim de encurtar os prazos e concentrar os gastos. Elaborar um anteprojeto das declarações ambientais SmPC e das medidas de mitigação de riscos, de modo a alinhar as conclusões do Módulo 1.6 com as informações sobre o produto durante as fases de avaliação.

Os nossos especialistas da Equipa Não Clínica da Freyr podem colaborar com os patrocinadores para garantir uma auditoria ERA , comparando o Módulo 1.6 com as diretrizes de 2024. Isto ajuda a colmatar precocemente as lacunas de evidência e a reduzir os riscos das revisões através de uma narrativa ambiental defensável e transparente, acelerando assim as aprovações e protegendo os seus planos de lançamento.