Destaques sobre as alterações às orientações da ERA da EMA de 2024 e o que o Módulo 1.6 deve incluir atualmente

A revisão da diretriz da ERA da EMA de 2024 reforçou as funções para além da triagem e definiu o modo como os requerentes devem estruturar e fundamentar a sua ERA no Módulo 1.6 para pedidos de autorização de introdução no mercado (AIM) iniciais e variações que aumentam a exposição. A atualização separou a avaliação de risco da identificação de perigos persistentes, bioacumuláveis e tóxicos (classificação de substâncias) (PBT), clarificou o processo de decisão da Fase I, expandiu os requisitos do Nível A e formalizou um formato de relatório transparente para um rastreio claro de pressupostos, dados e conclusões. Vamos analisar o tema em maior detalhe.

O que mudou em 2024

A diretriz revista foi adotada a 15 de fevereiro de 2024 e entrou em vigor a 1 de setembro de 2024, substituindo a abordagem de 2006 por um enquadramento harmonizado e mais explícito que os requerentes devem seguir nos procedimentos centralizado, MRP/DCP e nacionais para medicamentos de uso humano. Uma revisão menor a 22 de agosto de 2024 clarificou a redação da Secção 3.1 relativa aos excipientes e aplicou correções editoriais, sublinhando a intenção da EMA de eliminar zonas cinzentas interpretativas que anteriormente conduziam a processos inconsistentes e questões de avaliação.

A atualização manteve o conceito de níveis, mas operacionalizou-o com uma árvore de decisão prática, critérios de desencadeamento mais claros e expectativas de estudo detalhadas, reduzindo a variabilidade na forma como os patrocinadores caracterizam a exposição e os efeitos nos compartimentos ambientais relevantes. A orientação também formalizou a determinação independente do perigo PBT em paralelo com a avaliação de risco baseada na exposição, garantindo que as preocupações de persistência e bioacumulação são abordadas mesmo quando os quocientes de risco parecem aceitáveis apenas com base na exposição. As fases seguintes destacam a importância das diretrizes.

Fase I: A exposição em primeiro lugar, mas com melhor fundamentação

A Fase I mantém o limite de ação em águas superficiais de 0,01 µg/L como limiar de triagem, mas exige agora uma justificação mais clara para os aperfeiçoamentos e a exposição cumulativa entre indicações antes da tomada de decisão. O PEC por defeito é conservador, mas são permitidos aperfeiçoamentos com dados robustos e transparentes sobre prevalência e regimes posológicos. Quando os requerentes aperfeiçoam os parâmetros, devem documentar as fontes de dados, os pressupostos e o PEC cumulativo para garantir a rastreabilidade, tornando as estimativas da Fase I num processo transparente e reprodutível.​

Fase II: primeiro o Nível A, depois o aperfeiçoamento

As expectativas da Fase II são mais prescritivas, transpondo os estudos principais sobre o destino e os efeitos para o Nível A, de modo a obter uma base de referência consistente entre compartimentos como águas superficiais, sedimentos, esgotos, solo, águas subterrâneas e intoxicação secundária, quando os critérios de ativação são cumpridos. O Nível B aperfeiçoa e acrescenta estudos com base nos quocientes de risco iniciais ou nos critérios de ativação dos compartimentos, concentrando os recursos nas lacunas de dados em vez de em testes exploratórios. Esta orientação alinha os métodos de ensaio com as práticas da OCDE e das GLP, reconhecendo os 3R, e clarifica quando são necessárias estratégias adaptadas para captar pontos finais relevantes para a população a concentrações realistas. Ao codificar os critérios de ativação e os pontos finais, a EMA reduz os atrasos e as complicações pós-autorização relacionados com a necessidade e a conceção dos estudos.

PBT/vPvB e literatura: independentes e rigorosos

Uma triagem e avaliação de PBT/vPvB mais forte e independente fazem agora parte do dossiê, com critérios claros e pontos de decisão separados dos quocientes de risco baseados na exposição. Isto significa que poderá ser necessário minimizar a exposição ambiental para substâncias rotuladas como PBT/vPvB, mesmo que os rácios de risco tradicionais não sugiram controlos. Estes resultados devem refletir-se na rotulagem e na mitigação de riscos.

Esta diretriz define também as expectativas para os métodos de pesquisa bibliográfica, a fiabilidade dos dados e as condições para a utilização de estudos existentes através da partilha de dados ou de cartas de acesso. Isto melhora a qualidade e a transparência das evidências de terceiros, reduz a duplicação e torna a literatura numa fonte de evidência estruturada que influencia os componentes da avaliação.

Revisões ao conteúdo do Módulo 1.6

• Identidade da substância e perfil farmacológico de cada substância ativa, incluindo identificadores e atributos que sinalizam necessidades de avaliação personalizada nos testes e na interpretação.​
• Um registo completo da Fase I que apresenta os cálculos por defeito, quaisquer dados aperfeiçoados com epidemiologia robusta e justificação do regime posológico, e um PEC agregado em todas as indicações aprovadas ou propostas para apoiar a decisão de prosseguir ou parar.​
• Conjunto de dados do Nível A da Fase II que abrange propriedades físico-químicas, destino ambiental e ecotoxicidade nos compartimentos relevantes, com aperfeiçoamentos do Nível B sempre que os critérios de ativação e os quocientes de risco indiquem incerteza ou preocupação remanescentes.​
• Uma triagem de PBT/vPvB independente e, se aplicável, uma avaliação completa em função dos critérios P, B e T, com conclusões associadas à minimização da exposição e à informação do medicamento, quando adequado.​
• Estratégia de pesquisa bibliográfica, seleção de dados e avaliação da fiabilidade, bem como documentação do acesso a quaisquer estudos anteriores utilizados para fundamentar o dossiê, de modo a garantir a reutilização e a rastreabilidade regulamentares.​
• Caracterização do risco por compartimento com valores de PEC, PNEC e RQ, conclusões integradas e declarações explícitas no SmPC/PL, além de medidas de mitigação de risco exequíveis alinhadas com a secção 7 da diretriz e refletidas na informação do medicamento.​
• Estrutura do relatório em conformidade com a secção de relatórios da diretriz, com quaisquer desvios ou dados em falta explicitamente justificados para que os avaliadores possam compreender as limitações e as propostas de mitigação sem atrasos.​

O que devem os MAH fazer ou seguir a partir de agora?

Confirmar o alinhamento com as datas e os esclarecimentos e, em seguida, avaliar rapidamente as lacunas utilizando a árvore de decisões, a lista do Nível A e a triagem de PBT/vPvB para verificar se as ERA anteriores apoiam a rotulagem e os planos atuais. Ao utilizar estudos legados, verificar a conformidade com a OCDE/GLP, obter cartas de acesso e atualizar as revisões bibliográficas com novos dados de ecotoxicidade e destino que possam alterar os critérios de ativação ou os riscos.

Recalcular o PECSW utilizando a epidemiologia atual, agregar por indicação e planear atualizações do Nível B apenas quando os quocientes de risco ou os critérios de ativação o exijam, de modo a encurtar os prazos e otimizar os gastos. Pré-redigir as declarações ambientais do SmPC/PL e as medidas de mitigação de risco para alinhar as conclusões do Módulo 1.6 e a informação do medicamento durante as etapas de avaliação.​

Os nossos especialistas da Equipa Não Clínica da Freyr podem estabelecer parceria com os requerentes para garantir uma auditoria de prontidão da ERA, comparando o Módulo 1.6 com as diretrizes de 2024. Isto ajuda a colmatar lacunas de evidência numa fase precoce e reduz o risco das avaliações com uma narrativa ambiental defensável e transparente, acelerando assim as aprovações e protegendo os seus planos de lançamento.