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Os limites de exposição baseados na saúde (HBEL), também designados por valores de exposição diária permitida (PDE) ou exposição diária aceitável (ADE), são utilizados para calcular os limites de transição máxima admissível (MAC/MACO) ou de transição máxima segura (MSC) na validação de limpeza farmacêutica. Do mesmo modo, os valores do limite de exposição profissional (OEL) ajudam a garantir que a concentração de produtos farmacêuticos no ar se mantém dentro de limites aceitáveis, assegurando a segurança dos trabalhadores em ambientes de fabrico.
Ocorreu uma mudança de paradigma no processo de validação de limpeza farmacêutica após a implementação da diretriz da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre a "definição de limites de exposição baseados na saúde para utilização na identificação de riscos no fabrico de diferentes medicamentos em instalações partilhadas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". A diretriz enfatiza a determinação de valores de PDE com base numa metodologia e abordagens altamente científicas. Esta diretriz, juntamente com outras de várias agências regulamentares, defende fortemente a adoção de uma abordagem de avaliação de riscos baseada na saúde na estratégia de determinação de PDE.
Este blogue reflete, de forma geral, as melhores práticas adotadas pelos nossos toxicologistas para o desenvolvimento de relatórios de PDE/ADE ou OEL na Freyr. O processo pode ser realizado através das sete (07) etapas seguintes, que asseguram um fluxo metódico na determinação dos requisitos de HBEL:
- Compreender o Composto
- Realizar uma Pesquisa Bibliográfica Eficaz
- Resumir Dados/Informações de Forma Lógica
- Selecionar PODs
- Utilizar Fatores de Ajustamento
- Conclusões e Recomendações
- Conformidade e Outras Considerações Importantes
Vamos agora explorar cada etapa em detalhe, para uma compreensão exaustiva das práticas:
- Compreender o Composto
É essencial compreender a classe farmacológica do composto, o mecanismo de ação e as indicações logo no início, antes de conceber uma estratégia adequada de determinação de PDE. Esta informação ajuda a planear uma revisão da literatura eficaz, a selecionar uma estratégia de extrapolação (read-across) adequada, se necessário, e a adotar qualquer outra abordagem específica.
- Realizar uma Pesquisa Bibliográfica Eficaz
Uma estratégia de revisão da literatura bem definida e rigorosa é um aspeto crucial de um relatório de PDE de alta qualidade. Deve incluir listas de verificação adequadas de recursos onde podem ser obtidos os dados/informações mais relevantes. A omissão de qualquer informação importante pode comprometer a qualidade do relatório e afetar a conclusão global. Da mesma forma, fornecer uma grande quantidade de informações desnecessárias ou irrelevantes constitui um obstáculo à formulação de juízos científicos adequados. Por conseguinte, um processo de revisão da literatura planeado e bem documentado, juntamente com a capacidade de selecionar informações relevantes, são fundamentais para a elaboração de relatórios de PDE de alta qualidade.
- Resumir Dados/Informações de Forma Lógica
Uma vez recolhidos os dados/informações, é importante categorizá-los de forma lógica sob os cabeçalhos/subcabeleiros apropriados. Os dados/informações devem conter as citações adequadas das fontes. Devem ser resumidos num formato tabular sempre que necessário. Além disso, devem ser retiradas conclusões adequadas para cada perigo, para que o leitor/revisor possa compreender facilmente a mensagem principal.
- Seleção do Ponto de Partida (POD)
Este é o elemento mais importante de qualquer relatório de PDE ou OEL, exercendo um impacto direto no valor final de PDE ou OEL. Dependendo do tipo e da relevância dos efeitos adversos reportados em vários estudos não clínicos ou clínicos, pode ser selecionado um (01) ou mais pontos de partida (POD) para um composto específico. É igualmente importante fornecer uma fundamentação/justificação científica sólida para cada POD selecionado (por exemplo, de que forma um estudo ou dose específica é relevante para a determinação de PDE ou OEL). Isto requer uma avaliação crítica de todos os dados disponíveis relativos aos efeitos adversos e não adversos, bem como da sua potencial relevância na avaliação do risco humano. Além dos estudos não clínicos, uma avaliação aprofundada dos efeitos adversos reportados em estudos clínicos e da experiência pós-comercialização fornece perspetivas valiosas para a seleção da dose humana adequada como um dos POD.
- Utilizar Fatores de Ajustamento
As orientações da EMA e do Conselho Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos de Uso Humano (ICH) (Q3C e Q3D) contêm regulamentos gerais sobre a abordagem global para a seleção de vários fatores de ajuste (F1–F5). Contudo, o toxicologista deve aplicar o seu discernimento para compreender como utilizar os fatores de ajuste com base no risco percecionado e/ou noutras considerações, tais como a correção farmacocinética (PK), o ajuste de acumulação e a utilização de qualquer fator modificador adicional para contabilizar a incerteza residual no estudo de POD. Deve fornecer uma justificação/fundamentação científica clara e sólida que apoie cada fator de ajuste utilizado no cálculo. Quaisquer inconsistências ou a utilização inadequada de fatores de ajuste podem conduzir a valores de PDE ou OEL excessivamente conservadores ou irracionalmente elevados. Um toxicologista qualificado e devidamente formado seguirá, regra geral, uma abordagem pragmática baseada numa avaliação crítica de todos os dados/informações disponíveis e dos riscos potenciais.
- Conclusões e Recomendações
Um relatório de PDE ou OEL de alta qualidade deve apresentar uma conclusão adequada, com o(s) valor(es) de PDE ou OEL derivado(s) a partir dos diferentes POD e um valor final recomendado de PDE ou OEL. Habitualmente, o valor de PDE ou OEL mais baixo é considerado o final e é o recomendado nos relatórios. No entanto, o toxicologista pode recomendar um valor mais elevado com base na sua relevância para os humanos, fundamentando-o com a respetiva justificação científica.
- Conformidade e Outras Considerações Importantes
O toxicologista é responsável por assegurar que o relatório de PDE cumpre as recomendações da EMA ou de quaisquer outras orientações e regulamentos específicos de cada país, se aplicável. O relatório deve conter uma página de resumo (geralmente a primeira ou a segunda página) com os detalhes do composto, os valores de PDE ou OEL recomendados (específicos por via de administração, se necessário), os pormenores do estudo de POD, incluindo o nível no qual não se observam efeitos adversos (NOAEL) / o nível no qual não se observam efeitos (NOEL), ou a dose selecionada para o cálculo final do valor de PDE ou OEL.
O resumo deve incluir igualmente uma lista dos perigos a destacar, em conformidade com as orientações da EMA. Um relatório de alta qualidade deve apresentar uma reflexão detalhada sobre a estratégia de determinação de PDE ou OEL e a metodologia adotada, com referência específica às orientações seguidas ou a quaisquer outras publicações científicas utilizadas na elaboração do relatório.
Globalmente, o relatório de PDE ou OEL deve constituir um documento científico abrangente que contenha pormenores completos da metodologia adotada, juntamente com um resumo da farmacologia, farmacocinética e toxicologia, incluindo os efeitos adversos em humanos. Os patrocinadores devem avaliar as qualificações e a experiência do toxicologista e qualificar o prestador de serviços (fornecedor) do relatório de PDE ou OEL em conformidade com os requisitos atuais de Boas Práticas de Fabrico (GMP); além disso, devem manter os registos de qualificação. A nossa equipa de toxicologistas altamente experiente e qualificada (certificada por Toxicologistas Registados Europeus [ERT] e diplomados pelo Conselho Americano de Toxicologia [DABT]) na Freyr desenvolveu numerosos relatórios de PDE e OEL de alta qualidade para centenas de empresas farmacêuticas a nível global. Fale connosco para obter assistência com os seus requisitos de PDE/ADE ou OEL!
