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Quando um promotor pretende conduzir um ensaio clínico na União Europeia, no Espaço Económico Europeu ou noutras regiões que seguem o modelo europeu, um documento, focado principalmente na submissão de ensaio clínico, é o Dossiê do Medicamento Experimental (IMPD).
O IMPD é, em muitos aspetos, o equivalente europeu do CMC e das secções de segurança de apoio de um IND dos US. O seu propósito é o mesmo; a sua estrutura, formato e expectativas diferem de formas importantes. Os promotores que investem pouco na preparação do IMPD são também os promotores que enfrentam o maior número de pedidos de esclarecimento da CTA.
O Que É um IMPD?
O IMPD é um documento estruturado que fornece às autoridades reguladoras as informações de qualidade, fabrico, não clínicas e clínicas necessárias para avaliar se um medicamento experimental (IMP) é seguro para administração em humanos num ensaio clínico proposto. É amplamente equivalente ao CMC e às secções de segurança de apoio de um IND dos US, mas segue a orientação de estrutura e conteúdo específica da EMA.
As expectativas de submissão são orientadas pela Orientação da EMA sobre os Requisitos para a Documentação de Qualidade Relativa a Medicamentos Experimentais Biológicos em Ensaios Clínicos e pela orientação correspondente para IMPs químicos (EMA/CHMP/QWP/545525/2017).
Estrutura de um IMPD
Um IMPD está organizado em quatro secções principais. A Secção de Qualidade abrange a substância ativa (S) e o medicamento (P), com apêndices (A) que cobrem as instalações, a segurança de agentes adventícios e excipientes novos, quando aplicável. Para a substância ativa, o conteúdo esperado inclui nomenclatura, estrutura, fabrico, caracterização, controlo de materiais, controlo de etapas críticas, especificações, procedimentos analíticos, validação, análise de lote, padrões de referência, sistema de fecho do recipiente e estabilidade. Para o medicamento, o conteúdo inclui composição, desenvolvimento farmacêutico, fabrico, controlo de excipientes, controlo do medicamento, padrões de referência, sistema de fecho do recipiente e dados de estabilidade.
A Secção Não Clínica resume a farmacologia, farmacocinética e toxicologia. A Secção Clínica resume a experiência clínica anterior. A Avaliação Global Risco-Benefício relaciona estas secções com a população do ensaio, a dose e a duração do estudo.
IMPD Simplificado
Quando um ensaio utiliza um IMP já autorizado na UE e é utilizado de acordo com o Resumo das Características do Medicamento (SmPC), um IMPD Simplificado pode ser aceitável. Isto reduz significativamente o encargo do dossiê, mas aplica-se apenas quando as condições regulamentares e clínicas são cumpridas. Avaliar incorretamente a elegibilidade para um IMPD Simplificado é uma causa comum de deficiência na CTA.
Quando é Necessário um IMPD?
Um IMPD é exigido como parte do pacote da CTA para ensaios clínicos de Fase I, II e III na UE/EEA e — de forma semelhante ou como documento de referência — para várias outras regiões. São necessárias atualizações para modificações substanciais que afetem a qualidade do produto, a formulação ou o fabrico.
Comparação com a Secção CMC do IND dos US
Ambos os documentos cobrem bases científicas semelhantes, mas diferem no formato e na ênfase. O IMPD é mais padronizado na estrutura, com expectativas explícitas para cada subsecção. A secção CMC do IND é mais flexível no formato, mas deve ainda conter conteúdo científico comparável. Os promotores que planeiam um ensaio multi-região frequentemente constroem um único master de conteúdo CMC bem controlado e depois formatam-no adequadamente para as expectativas de cada regulador.
Armadilhas Comuns
Os desafios na revisão do IMPD geralmente agrupam-se em torno de alguns temas recorrentes: dados de estabilidade insuficientes do produto medicamentoso para suportar o prazo de validade proposto e a duração do ensaio; caracterização incompleta de impurezas e produtos de degradação; dados de comparabilidade em falta após alterações de processo ou escala; especificações inconsistentes entre secções; declarações de TSE/BSE em falta para produtos biológicos ou materiais de origem biológica; dados de análise de lote inadequados para lotes clínicos; e enquadramento risco-benefício fraco em relação à dose e população propostas.
Cada uma destas questões é evitável com uma abordagem adequada à fase e orientada pela ciência.
Uma Abordagem Adequada à Fase e Baseada no Risco
O nível de detalhe esperado num IMPD varia com a fase de desenvolvimento. Um IMPD de Fase I pode ter menos dados de estabilidade e validação do que um IMPD de Fase III, mas a qualidade deve ser sempre assegurada. Os reguladores compreendem que os produtos em fase inicial ainda estão a ser caracterizados; o que não aceitarão é a ausência de uma estratégia de controlo coerente ou uma justificação insuficiente para a dose e exposição propostas.
Para medicamentos de terapia avançada (ATMPs) — terapias genéticas, terapias celulares e produtos de engenharia de tecidos — as expectativas para o IMPD incluem conteúdo adicional sobre matérias-primas, design de vetores, segurança viral, ensaios de potência e elegibilidade do dador. Os IMPDs de ATMP são tipicamente mais exigentes do que os IMPDs químicos ou biológicos e beneficiam de um diálogo muito precoce com o CAT da EMA (Comité das Terapias Avançadas).
Manter o IMPD ao Longo do Ciclo de Vida do Ensaio
Um IMPD não termina na primeira submissão. À medida que o ensaio avança, os locais de fabrico podem mudar, os lotes podem ser re-libertados, os dados de estabilidade amadurecerão e os controlos de impurezas podem evoluir. Cada alteração material requer tipicamente uma modificação substancial submetida via CTIS (na UE) ou o canal regional equivalente. Os promotores que mantêm um único master de conteúdo CMC com controlo de versão — mapeado para os formatos IMPD e IND CMC — reduzem a duplicação, melhoram a consistência e respondem mais rapidamente às questões dos reguladores.
Como a Freyr Pode Ajudar
Os especialistas em Assuntos Regulamentares da Freyr elaboram IMPDs nas secções de Qualidade, Não Clínica e Clínica para IMPs químicos, biológicos e de terapia avançada. Avaliamo a elegibilidade para IMPDs Simplificados, preparamos dossiês adequados à fase alinhados com a orientação da EMA, realizamos análises de lacunas CMC e gerimos as atualizações necessárias para modificações substanciais. Para ensaios multi-região, harmonizamos o conteúdo do IMPD com o CMC do IND dos US e outros pacotes CMC regionais para que os promotores mantenham uma única fonte de verdade Regulamentar. Contacte-nos para saber mais.
