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No nosso blog anterior sobre a reflexão atual da Administração de Alimentos e Medicamentos dos US (FDA) acerca das alterações pós-aprovação, discutimos a que tipos de submissão se aplicam as orientações da indústria da FDA sobre alterações pós-aprovação em substâncias medicamentosas e em que tipos de alterações estas se centram. Visto que a orientação aborda várias alterações, analisar cada tipo de alteração, estudar os possíveis efeitos e manter a agência informada é fundamental para preservar a comercialização contínua do medicamento. Desenvolvendo o tema, a orientação explica com precisão o que cada tipo de alteração implica. Para lhe dar uma visão detalhada de cada alteração, discutimo-las aqui em pormenor, conforme a perspetiva da FDA.
1. Alterações de Instalações, de Escala e de Equipamento
Mesmo uma única especificação de alteração pode modificar o resultado final de toda a formulação do medicamento. As alterações nas instalações, na escala ou no equipamento devem ser reportadas ou comunicadas à autoridade de saúde. De salientar que, ao efetuar estas alterações, os ajustes feitos aos parâmetros do processo devem limitar-se estritamente ao necessário para acomodar o novo equipamento. Segue-se uma descrição detalhada das alterações de instalações, escala e equipamento:
- Alterações de Instalações:
As alterações de instalações correspondem a mudanças no local de fabrico de produtos intermédios, bem como de substâncias medicamentosas inacabadas e finais, tanto em instalações próprias da empresa como em instalações de fabrico contratadas. O requerente ou titular do DMF é responsável por garantir que qualquer nova instalação cumpre as normas atuais de boas práticas de fabrico (cGMP). As alterações de instalações típicas que devem ser reportadas incluem, entre outras:
- Adição de uma nova instalação de fabrico contratada para um produto intermédio por parte do fabricante da substância medicamentosa ou de um fabricante contratado existente
- Adição ou deslocalização de uma instalação de fabrico de produtos intermédios interna para um campus diferente
- Transferência de uma nova instalação de fabrico contratada para um produto intermédio pelo fabricante da substância medicamentosa ou por um fabricante contratado existente
- A adição ou deslocalização de uma instalação interna de fabrico de produtos intermédios para um campus diferente
- Transferência de uma etapa de fabrico adicional para uma instalação já a ser utilizada para as outras etapas de fabrico
- Alteração da instalação para a purificação final ou manipulação final da substância ativa
- Adição de uma instalação de fabrico alternativa para a substância ativa
- Alterações de Escala:
As alterações de escala são as modificações relacionadas com o tamanho do lote fora da escala validada para produtos intermédios e para a substância ativa acabada/não acabada. Esta secção é relevante para alterações de escala que utilizem equipamento com as seguintes características.
- O mesmo equipamento listado no registo mestre de lote (MBR) atual
- Equipamento que difere apenas na capacidade em relação ao equipamento listado no MBR atual
- Equipamento com o mesmo material de construção, design e princípio de funcionamento do equipamento listado no MBR atual
- Alterações de Equipamento:
Estão relacionadas com alterações em equipamentos que possuem um material de construção, design ou princípio de funcionamento diferente do equipamento listado no MBR atual. As alterações de equipamento numa instalação de fabrico existente devem ser comunicadas. Caso a organização utilize um fabricante contratado, deve ser celebrado um acordo de qualidade entre as partes para garantir que as alterações de equipamento efetuadas no fabricante contratado são comunicadas ao titular do dossier principal. A mudança para um novo equipamento com um material de construção, design ou princípio de funcionamento diferente apresenta o maior potencial para afetar negativamente as propriedades físicas da substância ativa, se este equipamento alterado for utilizado durante ou após a etapa final ou após procedimentos de processamento subsequentes, tais como:
- Isolamento da substância ativa
- Secagem da substância ativa
- Redução do tamanho de partícula da substância ativa
2. Alterações de Especificações
Esta secção contém informações sobre alterações de especificações de matérias-primas, tais como reagentes e solventes, produtos intermédios, substâncias ativas, incluindo substâncias ativas não acabadas, e alterações aos controlos de etapas críticas (por exemplo, testes para o controlo de eventos de reação).
- Alterações de especificações de matérias-primas e produtos intermédios: Em geral, as alterações de especificações podem ser categorizadas em:
- Alterações efetuadas para cumprir alterações farmacopeicas, incluindo as seguintes:
- Disponibilidade de monografia da USP ou de outras monografias farmacopeicas para uma matéria-prima
- Atualização do estado de uma matéria-prima com base na monografia da USP ou noutras monografias farmacopeicas
- Alterações que proporcionam uma maior garantia de qualidade:
- Tornar os critérios de aceitação mais restritos
- Adição de um novo controlo de impurezas
- Revisão de um procedimento analítico existente por um procedimento melhorado
- Revisão de especificações associadas exclusivamente a procedimentos analíticos melhorados
- Outras alterações de especificações:
- Tornar os critérios de aceitação mais flexíveis
- Eliminação de um teste
- Substituição de um procedimento analítico existente por um novo procedimento
- Revisão de especificações associadas a alterações no fornecedor/grau de reagentes ou solventes, incluindo a utilização de solventes reciclados
- Alterações de especificações para substâncias medicamentosas:
Estas alterações à substância medicamentosa ou substância medicamentosa não acabada incluem adições, eliminações ou alterações aos procedimentos analíticos. A natureza exata das alterações de especificações é a seguinte.
- Quando a monografia da USP estiver disponível ou for atualizada, as especificações da substância medicamentosa devem ser atualizadas com as normas compendiais, conforme aplicável
- Deve ser fornecida a devida justificação sempre que um teste existente for eliminado ou um teste de rotina for alterado para um teste de amostragem intermitente
3. Alterações no Processo de Fabrico
As alterações no processo de fabrico na ou após a etapa da solução final são consideradas com elevado potencial de afetar negativamente o perfil de impurezas e as propriedades físicas da substância ativa. Esta secção inclui várias alterações deste tipo relacionadas com o processo.
- Alterações que não envolvem a rota de síntese:
- Alterações em operações unitárias, tais como adição, eliminação, alteração na ordem ou repetição de uma operação unitária existente numa base regular
- Adição ou eliminação de matérias-primas, como reagentes e solventes, ou de materiais auxiliares, como resinas, auxiliares de processamento, etc.
- Alterações na composição do solvente (exceto para um procedimento analítico abrangido pelas alterações de especificação)
- Alterações nos parâmetros do processo, tais como temperatura, pH, estequiometria dos reagentes, tempo, etc., que não estejam relacionadas com alterações de escala ou de equipamento
- Alterações na rota de síntese numa ou mais etapas:
Em geral, considera-se que estas alterações têm um potencial moderado a alto de afetar negativamente o perfil de impurezas da substância medicamentosa. O processo de fabrico deve ser validado utilizando a nova rota de síntese. Devem ser realizados estudos de transição de impurezas e estudos de adição e remoção ("spike/purge"), conforme aplicável. O controlo de impurezas mutagénicas presentes ou esperadas na substância medicamentosa final deve ser avaliado de acordo com a norma ICH M7 (seção 4.1)
4. Alterações de Matérias-Primas de Partida
As alterações no fornecedor da matéria-prima de partida podem ter o potencial de afetar negativamente o perfil de impurezas de uma substância medicamentosa, dependendo da matéria-prima e da sua proximidade em relação à substância medicamentosa. As alterações à rota de síntese ou ao processo de fabrico da matéria-prima de partida que resultem em modificações na sua especificação podem acarretar um nível de risco mais elevado. As boas práticas de fabrico descritas na norma ICH Q7 aplicam-se às alterações nos Princípios Ativos.
5. Alterações no Sistema de Fecho e Contenção
As instruções sobre o que é considerado uma alteração no sistema de fecho e contenção e a forma de proceder encontram-se na orientação da indústria publicada pela FDA. As organizações que efetuem alterações pós-aprovação devem seguir a hiperligação fornecida.
6. Alterações Múltiplas
As alterações múltiplas são aquelas que envolvem uma combinação das alterações já abordadas. Por exemplo: uma mudança para uma nova fonte de material medicamentoso, que implica uma alteração nas instalações, juntamente com qualquer número de alterações no processo de fabrico, potencialmente incluindo uma rota de síntese diferente, pode ser classificada como uma alteração múltipla.
Com informação detalhada no glossário, a identificação das alterações pós-aprovação em substâncias medicamentosas e a forma de as reportar podem parecer complexas de interpretar. Por conseguinte, a medida necessária para as organizações é consultar um especialista em Assuntos Regulamentares para compreender a fundo os critérios aplicáveis às alterações pós-aprovação e avançar com cautela rumo à conformidade. Esteja informado. Esteja em conformidade.
