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Os Limites de Exposição Baseados na Saúde (HBEL), também designados por valores de Exposição Diária Permitida (PDE) ou Exposição Diária Aceitável (ADE), são utilizados para calcular os limites de Contaminação Cruzada Máxima Permitida (MAC/MACO) ou Contaminação Cruzada Máxima Segura (MSC) na validação de limpeza farmacêutica. Da mesma forma, os valores de Limite de Exposição Ocupacional (OEL) ajudam a garantir que a concentração de produtos farmacêuticos no ar está dentro dos limites aceitáveis, para que os trabalhadores estejam seguros nos ambientes de fabrico.
Tem havido uma mudança de paradigma no processo de validação de limpeza farmacêutica após a implementação da orientação da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre “o estabelecimento de limites de exposição baseados na saúde para uso na identificação de riscos no fabrico de diferentes Medicamentos em instalações partilhadas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)”. A orientação enfatiza a determinação de valores de PDE com base em metodologia e abordagens altamente científicas. Esta orientação, juntamente com outras de várias agências Regulamentares, defende fortemente a adoção de uma abordagem de avaliação de risco baseada na saúde na estratégia de determinação de PDE.
Este blogue é uma reflexão de alto nível sobre as melhores práticas adotadas pelos nossos toxicologistas para o desenvolvimento de relatórios PDE/ADE ou OEL na Freyr. O processo pode ser realizado utilizando os sete (07) passos seguintes, que garantem um fluxo metódico ao determinar os requisitos de HBEL:
- Compreender o Composto
- Realizar uma Pesquisa Bibliográfica Eficaz
- Resumir Dados/Informação de Forma Lógica
- Selecionar PODs
- Utilização de Fatores de Ajuste
- Conclusões e Recomendações
- Conformidade e Outras Considerações Importantes
Exploremos agora cada passo, em detalhe, para uma compreensão exaustiva das práticas:
- Compreender o Composto
É essencial compreender a classe farmacológica do composto, o mecanismo de ação e as indicações logo no início, antes de conceber uma estratégia apropriada de determinação de PDE. Esta informação ajuda a planear uma revisão bibliográfica eficaz, a selecionar uma estratégia de read-across apropriada, se necessário, e a adotar qualquer outra abordagem específica.
- Realizar uma Pesquisa Bibliográfica Eficaz
Uma estratégia de revisão da literatura bem definida e exaustiva é um aspeto crucial de um relatório PDE de alta qualidade. Deve ter listas de verificação adequadas de recursos de onde os dados/informações mais relevantes podem ser obtidos. A falta de qualquer informação importante pode comprometer a qualidade do relatório e afetar a conclusão geral. Da mesma forma, fornecer muita informação desnecessária ou irrelevante é um obstáculo para fazer julgamentos científicos apropriados. Assim, um processo de revisão da literatura planeado e bem documentado e a capacidade de selecionar informações relevantes são fundamentais para a elaboração de relatórios PDE de alta qualidade.
- Resumir Dados/Informação de Forma Lógica
Uma vez recolhidos os dados/informações, é importante categorizar essa informação de forma lógica sob títulos/subtítulos apropriados. Os dados/informações devem conter as citações apropriadas das fontes. Devem ser resumidos em formato tabular sempre que necessário. Além disso, devem ser tiradas conclusões apropriadas para cada perigo, para que o leitor/revisor possa compreender facilmente a mensagem principal.
- Seleção do Ponto de Partida (POD)
Este é o elemento mais importante de qualquer relatório PDE ou OEL, que tem um impacto direto no valor final de PDE ou OEL. Dependendo do tipo e relevância dos efeitos adversos relatados em vários estudos não clínicos ou clínicos, um (01) ou mais Pontos de Partida (PODs) podem ser selecionados para um composto específico. É também importante fornecer uma justificação/fundamentação científica sólida para cada POD selecionado (por exemplo, como um estudo/dose específico é relevante para a determinação de PDE ou OEL). Isto requer uma avaliação crítica de todos os dados disponíveis relativos a efeitos adversos e não adversos e a sua potencial relevância na avaliação de risco para humanos. Além dos estudos não clínicos, uma avaliação exaustiva dos efeitos adversos relatados em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização fornece informações valiosas para a seleção da dose humana apropriada como um dos PODs.
- Utilização de Fatores de Ajuste
As diretrizes da EMA e do Conselho Internacional para a Harmonização dos Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) (Q3C e Q3D) contêm regulamentos gerais sobre a abordagem global para a seleção de vários fatores de ajuste (F1–F5). No entanto, o toxicologista deve aplicar o seu julgamento para compreender como utilizar os fatores de ajuste com base no risco percebido e/ou outras considerações, como a correção PK, o ajuste de acumulação e o uso de qualquer fator modificador adicional para contabilizar qualquer incerteza residual no estudo POD. Devem fornecer uma justificação/racional científico claro e sólido em apoio de cada fator de ajuste utilizado no cálculo. Quaisquer inconsistências ou uso inadequado de fatores de ajuste podem levar a valores de PDE ou OEL excessivamente conservadores ou irrazoavelmente elevados. Um toxicologista bem treinado e qualificado seguiria geralmente uma abordagem pragmática baseada numa avaliação crítica de todos os dados/informações disponíveis e riscos potenciais.
- Conclusões e Recomendações
Um relatório de PDE ou OEL de alta qualidade deve ter uma conclusão adequada com o(s) valor(es) de PDE ou OEL derivado(s) de diferentes PODs e um valor final recomendado de PDE ou OEL. Geralmente, o valor mais baixo de PDE ou OEL é considerado final e é recomendado nos relatórios. No entanto, o toxicologista pode recomendar um valor mais alto com base na sua relevância humana e apoiá-lo com uma justificação científica apropriada.
- Conformidade e Outras Considerações Importantes
O toxicologista é responsável por garantir que o relatório PDE cumpre as recomendações da EMA ou quaisquer outras diretrizes e regulamentos específicos do país, se aplicável. O relatório deve conter uma página de resumo (geralmente a primeira ou segunda página) com detalhes do composto, valores recomendados de PDE ou OEL (específicos da via de administração, se necessário), detalhes do estudo POD, incluindo o Nível Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL)/Nível Sem Efeito Observado (NOEL), ou a dose selecionada para o cálculo do valor final de PDE ou OEL.
O resumo deve também incluir uma lista de perigos a serem destacados, de acordo com as diretrizes da EMA. Um relatório de alta qualidade deve conter uma reflexão detalhada sobre a estratégia e metodologia de determinação de PDE ou OEL adotadas, com referência específica às diretrizes seguidas ou a quaisquer outras publicações científicas utilizadas na elaboração do relatório.
No geral, o relatório de PDE ou OEL deve ser um documento científico abrangente, contendo detalhes completos da metodologia adotada, juntamente com um resumo da farmacologia, farmacocinética e toxicologia, incluindo os efeitos adversos em humanos. Os patrocinadores devem avaliar as qualificações e experiência do toxicologista e qualificar o fornecedor de serviços de relatórios de PDE ou OEL (fornecedor) de acordo com os requisitos atuais das Boas Práticas de Fabrico (GMP); além disso, precisam de manter os registos de qualificação. A nossa equipa altamente experiente e qualificada de toxicologistas (certificados pelos European Registered Toxicologists [ERT] e pelo Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) na Freyr desenvolveu inúmeros relatórios de PDE e OEL de alta qualidade para centenas de empresas farmacêuticas globais. Contacte-nos para obter assistência com os seus requisitos de PDE/ADE ou OEL!
