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No nosso blogue anterior sobre o pensamento atual da US Food and Drug Administration (FDA) sobre alterações pós-aprovação, discutimos a que tipos de submissão se aplica a orientação da indústria da FDA sobre alterações pós-aprovação a substâncias medicamentosas e que tipos de alterações enfatiza. Como existem múltiplas alterações discutidas na orientação, decifrar cada tipo de alteração, estudar os possíveis efeitos e manter a agência informada sobre eles é crucial para manter a comercialização contínua do Medicamento. Elaborando sobre as alterações, a orientação explica ainda o que exatamente cada tipo de alteração implica. Para lhe dar um relato detalhado de cada alteração, aqui as discutimos em detalhe, conforme a opinião da FDA.
1. Alterações nas Instalações, Alterações de Escala e Alterações de Equipamento
Mesmo uma única especificação de alteração tem a capacidade de modificar o resultado final de toda a formulação do medicamento. As alterações na instalação, escala ou equipamento devem ser comunicadas ou informadas à autoridade de saúde. Deve-se notar que, ao fazer estas alterações, os ajustes feitos aos parâmetros do processo devem ser limitados apenas aos necessários para acomodar novos equipamentos. Segue-se uma descrição detalhada das alterações na instalação, escala e equipamento:
- Alterações nas Instalações:
As alterações nas instalações são as alterações na localização do local de fabrico de produtos intermédios e de substâncias medicamentosas inacabadas e finais, tanto para as instalações próprias da empresa como para as instalações de fabrico por contrato. O requerente ou titular do DMF é responsável por garantir que qualquer nova instalação esteja em conformidade com os regulamentos atuais de boas práticas de fabrico (BPF). As alterações típicas nas instalações que devem ser comunicadas incluem, mas não se limitam a:
- Adição de uma nova instalação de fabrico por contrato para um produto intermédio pelo fabricante da substância ativa ou por um fabricante por contrato existente
- Adição ou deslocalização de uma instalação interna de fabrico de produtos intermédios para um campus diferente
- Transferência de uma nova instalação de fabrico por contrato para um intermediário pelo fabricante da substância ativa ou por um fabricante por contrato existente
- A adição ou deslocalização de uma instalação de fabrico intermédio interna para um campus diferente
- Transferência de uma etapa de fabrico adicional para uma instalação já utilizada para as outras etapas de fabrico
- Alteração da instalação para a purificação final ou manipulação final da substância ativa
- Adição de uma instalação de fabrico alternativa para a substância ativa
- Alterações de Escala:
As alterações de escala são as alterações relativas ao tamanho do lote fora da escala validada para produtos intermédios e para a substância medicamentosa acabada/não acabada. A secção é relevante para alterações de escala que utilizam equipamentos com as seguintes características.
- Mesmo equipamento listado no registo mestre de lote (MBR) atual
- Equipamento que difere apenas na capacidade do equipamento listado no MBR atual
- Equipamento com o mesmo material de construção, design e princípio de funcionamento que o equipamento listado no MBR atual
- Alterações de Equipamento:
Está relacionado com alterações em equipamentos que são de um material de construção, design ou princípio de funcionamento diferente do equipamento listado no MBR atual. As alterações em equipamentos numa instalação de fabrico existente devem ser comunicadas. Caso a organização tenha um fabricante contratado, deve ser celebrado um acordo de qualidade entre as partes para garantir que as alterações em equipamentos feitas no fabricante contratado são comunicadas ao titular do ficheiro mestre. Uma alteração para um novo equipamento com material de construção, design ou princípio de funcionamento diferente tem o maior potencial para afetar adversamente as propriedades físicas da substância medicamentosa se este equipamento alterado for utilizado durante ou após a etapa final ou após procedimentos de processamento subsequentes, tais como,
- Isolamento da substância ativa
- Secagem da substância ativa
- Redução do tamanho das partículas da substância medicamentosa
2. Alterações às Especificações
Esta secção inclui informações sobre alterações às especificações de matérias-primas, como reagentes e solventes, intermediários, substâncias medicamentosas, incluindo substâncias medicamentosas não acabadas, e alterações aos controlos para etapas críticas (por exemplo, testes para controlo de eventos de reação).
- Alterações às especificações de matérias-primas e intermediários: Geralmente, as alterações às especificações podem ser categorizadas em:
- Alterações efetuadas para cumprir com as alterações compendiais, incluindo o seguinte:
- Monografia USP ou outras monografias compendiais31 para a disponibilidade de matéria-prima
- Monografia da USP ou outras monografias compendiais para uma atualização do estado de uma matéria-prima
- Alterações que proporcionam maior garantia de qualidade:
- Aperto dos critérios de aceitação
- Adição de um novo controlo de impurezas
- Revisão de um procedimento analítico existente com um procedimento melhorado.
- Revisão de especificações associadas exclusivamente a procedimentos analíticos melhorados.
- Outras alterações de especificação:
- Flexibilizar os critérios de aceitação
- Eliminar um teste
- Substituir um procedimento analítico existente por um novo procedimento
- Revisão de especificações associadas a alterações no fornecedor/grau de reagentes ou solventes, incluindo a utilização de solventes reciclados.
- Alterações às especificações de substâncias ativas:
Estas alterações à substância medicamentosa ou à substância medicamentosa não acabada incluem adições, eliminações ou alterações aos procedimentos analíticos. A natureza exata das alterações às especificações é a seguinte.
- Quando a monografia da USP fica disponível ou é atualizada, as especificações da substância medicamentosa devem ser atualizadas com as normas compendiais, conforme adequado
- Deve ser fornecida uma justificação adequada sempre que um teste existente seja eliminado, ou um teste de rotina seja alterado para um teste de salto.
3. Alterações no Processo de Fabrico
As alterações ao processo de fabrico na/após a etapa da solução final são consideradas com elevado potencial para afetar negativamente o perfil de impurezas e as propriedades físicas da substância ativa. Esta secção inclui uma série de alterações relacionadas com o processo.
- Alterações que não envolvem a via de síntese:
- Alterações nas operações unitárias, tais como adição, eliminação, alteração na ordem ou repetição de uma operação unitária existente de forma rotineira
- Adição ou eliminação de matérias-primas como reagentes e solventes ou materiais auxiliares como resinas, auxiliares de processamento, etc.
- Alterações na composição do solvente (que não para um procedimento analítico abrangido por alterações às especificações)
- Alterações aos parâmetros do processo, tais como temperatura, pH, estequiometria do reagente, tempo, etc., que não estão relacionadas com alterações de escala ou de equipamento
- Alterações na rota de síntese numa ou mais etapas:
Em geral, estas alterações são consideradas como tendo um potencial moderado a alto de afetar adversamente o perfil de impurezas da substância ativa. O processo de fabrico deve ser validado utilizando a nova rota de síntese. Estudos de arrastamento de impurezas e estudos de *spike/purge* devem ser realizados conforme apropriado. O controlo de impurezas mutagénicas presentes ou esperadas na substância ativa final deve ser avaliado de acordo com o ICH M7 (secção 4.1).
4. Alterações de Matérias-Primas
As alterações no fornecedor da matéria-prima podem afetar negativamente o perfil de impurezas de uma substância ativa, dependendo da matéria-prima e da sua proximidade à substância ativa. As alterações na rota de síntese ou no processo de fabrico da matéria-prima que resultem em mudanças na sua especificação podem apresentar um nível de risco mais elevado. As Boas Práticas de Fabrico, conforme descrito no ICH Q7, aplicam-se às alterações nos Ingredientes Farmacêuticos Ativos.
5. Alterações no Sistema de Fecho Contido
As instruções sobre o que são consideradas alterações ao sistema de fecho contido e como lidar com elas são fornecidas na orientação da indústria emitida pela FDA. As organizações que fazem alterações pós-aprovação são instruídas a seguir o link fornecido.
6. Múltiplas Alterações
Alterações múltiplas são aquelas que envolvem uma combinação de alterações já abordadas. Por exemplo: uma alteração para uma nova fonte de matéria-prima medicamentosa, que implica uma alteração na instalação, e qualquer número de alterações no processo de fabrico, potencialmente incluindo uma rota de síntese diferente, pode ser designada como uma alteração múltipla.
Com informações extensas sobre o glossário, a identificação das alterações pós-aprovação às substâncias medicamentosas e como as comunicar, a orientação pode parecer complexa de decifrar. Assim, a ação necessária para as organizações é consultar um especialista em Assuntos Regulamentares para discernir minuciosamente os critérios para alterações pós-aprovação e proceder com cautela em direção à conformidade. Esteja informado. Esteja em conformidade.
